加齢性認知機能障害に対する新規治療法の開発を目的とした糖蛋白LRGの機能解析

糖蛋白 LRG 的功能分析，旨在开发年龄相关认知功能障碍的新疗法

• 批准号: 20K17940
• 负责人: 秋葉 ちひろ
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17940/
• 关键词: LRG; モデルマウス; 記憶; 海馬; モデル作製; LRG発現; タモキシフェン; 糖蛋白LRG; 慢性炎症; 加齢; 認知機能; 遺伝子組み換えモデルマウス

前年度までに、作製した組織特異的LRG過剰発現遺伝子組み換えマウス（糖蛋白LRGの過剰発現を、後天的かつアストロサイト特異的に誘導することにより、ヒトの生理的な加齢に近似させた病態モデルマウス）を用いた。同モデルマウスにタモキシフェンを腹腔内投与することにより、成熟アストロサイトに特異的なLRGの過剰発現を後天的に誘導した。タモキシフェン投与量を検討し、200 mg/kg×5日間のタモキシフェン投与にて、頭蓋内のLRG発現量は、タモキシフェン非投与群と比較し皮質で6.0倍・海馬で20.3倍となることを確認した。体重減少等の有害事象は認めなかった。海馬において優位に過剰発現が誘導される傾向は、研究責任者の先行研究と同様の結果であり、信頼性のあるものである（Akiba et al. Leucine-rich α2-glycoprotein overexpression in the brain contributes to memory impairment. Neurobiology of Aging. 2017）。続いて、LRG発現時期の異なるEarly-LRG群・Mid-LRG群・Late-LRG群を作製すべく、タモキシフェン投与時期をそれぞれ8・24・48週齢とするモデルマウス群を作製することを目指し、まずは8週齢と16週齢で、それぞれ投与後5日で脳検体のサンプリングを行った。その結果、各週齢ともタモキシフェン投与群でリン酸化CREB（cAMP-responsiveelement-bindingprotein）の発現が海馬歯状回に見られた。CREBは、長期記憶の形成に重要な転写因子のひとつで、リン酸化により活性化することが知られている。

Before the annual ま で に, cropping し た tissue specific LRG through turning 発 now heritage 伝 subgroups み in え マ ウ ス glycoprotein (LRG の through turning 発 を, acquired か つ ア ス ト ロ サ イ ト specific に induced す る こ と に よ り, ヒ ト の physiological な plus 齢 に approximate さ せ た pathological モ デ ル マ ウ ス) を with い た. With モ デ ル マ ウ ス に タ モ キ シ フ ェ ン を cast with intraperitoneal す る こ と に よ り, mature ア ス ト ロ サ イ ト に specific な LRG の before turning 発 を now acquired に induced し た. タ モ キ シ フ ェ を ン cast and quantity beg し 検, 200 mg/kg x5 daytime の タ モ キ シ フ ェ ン cast with に て, cranium の LRG 発 now は, タ モ キ シ フ ェ ン not vote compared with group of と し で 6.0 times, 20.3 times で と hippocampus cortex な る こ と を confirm し た. If there are any harmful phenomena such as weight loss, めな った. Hippocampal に お い て primacy に through turning 発 now が induced さ れ る tendency は, with others in study the responsibility の first と の results で あ り, letter 頼 の あ る も の で あ る (Akiba et al. Leucine rich alpha - 2 - glycoprotein overexpression in the brain contributes to memory impairment. Neurobiology of Aging. 2017. 続 い て, LRG 発 の is period different な る Early -, Mid - LRG group, LRG group newest - LRG group を cropping す べ く, タ モ キ シ フ ェ ン cast with period を そ れ ぞ れ 8, 24, 48 weeks 齢 と す る モ デ ル マ ウ ス group を cropping す る こ と を refers し, ま ず は 8 weeks 齢 と 16 weeks 齢 で, そ れ ぞ れ with 5 days after Youdaoplaceholder0 body サ プリ プリ プリ グを グを line った. The results of そ <s:1>, each week when 齢と <s:1> タモキシフェ タモキシフェ タモキシフェ <e:1> were administered to the group でリ <s:1> acidified CREB (camp-responsive element-bindingprotein), が hippocampal 歯 gyrus に were observed as られた. After CREB は の, long-term memory formation に important な planning write factor の ひ と つ で, リ ン acidification に よ り activeness す る こ と が know ら れ て い る.