去勢抵抗性前立腺癌への革新的挑戦　 ～AR依存性ホルモン感受性再獲得因子の導入～

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[目的]　2015年包括的OMICSデータあるいは申請者らのこれまでの報告に基づき、AMACR（a-methylacyl-CoA racemase）、AR（androgen receptor）、ARV7に焦点を絞り、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）との関連性を解明する。また新たにCRPC細胞とアミノ酸トランスポーターであるASCT2(SLC1A5)との関連性も検討に加える。[方法]　ヒト前立腺癌細胞株であるLNCaP（CSPC細胞株）と、ARバリアントであるARV7発現を有する22Rv1（CRPC細胞株）を用い、in vitroでASCT2を標的としたsiRNAによる発現抑制療法と、ARのantagonistであるEnzalutamide（Enz）を使用した実験を行い、単独、または併用での細胞増殖形態やWestern Blotting（WB）を用いたタンパク発現レベルの解析を行った。細胞培養は、ウシ胎児血清（FBS）、チャコール/デキストラン処理を行ったFBS（CSS）を含むRPMI培地を使用した。[結果]　LNCaPにおいて、FBS培地下でsiRNAを用いたASCT2抑制療法では、コントロール群と比較し、細胞増殖能の著明な低下を認めたが、WBにおいてAR発現の低下は認めなかった。LNCaPにAR antagonist であるEnzを付加した実験系では、AR発現の低下に伴い、LNCaP細胞増殖能の著明な低下が認められたが、ASCT2発現に影響を及ぼさなかった。これらの結果を踏まえ、LNCaPにおいてASCT2抑制とEnz付加による併用療法を施行したところ、細胞増殖能は、単独療法と比較し有意に低下し、それに伴い、ARの更なる発現低下を認めた。ASCT2抑制とEnzの相乗効果により、LNCaPの細胞増殖能が、さらに抑制される可能性があることが示唆された。