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KRAS活性を介したダブルネガティブ去勢抵抗性前立腺癌進展機構の解明

阐明 KRAS 活性介导的双阴性去势抵抗性前列腺癌进展机制

基本信息

批准号：
22K09495
负责人：
泉浩二
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

前立腺癌細胞はアンドロゲン依存性が強く、アンドロゲン受容体（androgen receptor: AR）シグナルを抑制する治療が行われる。近年、ARを強力に抑制しtaxane系抗癌剤を使用するなど、濃厚な治療を行うことにより予後は改善した。しかし、多くの症例は耐性化しその一部でDNPC （double negative castration-resistant prostate cancer）という病態を誘導することが明らかとなった。包括的がんゲノムプロファイリングからDNPC患者ではKRASが活性化されている可能性が示唆され、KRASをドライバーとしてDNPCが誘導されるという仮説を立てた。各種ヒト前立腺細胞株にてRT-PCRを行い、ヒト前立腺癌細胞株DU145ではKRASが高発現していることを明らかにした。RNA干渉によるKRASノックダウン下のDU145では増殖および遊走が抑制されたが、LNCaPでは抑制されなかった。DU145では野生型KRASとubiquitin-conjugating enzyme UBE2L3とKRASの融合蛋白（UBE2L3-KRAS）の高発現およびKRAS下流経路の活性化を確認した。KRAS上流のEFGおよびFGFにより、DU145以外の前立腺癌細胞株においてもKRAS下流経路の遺伝子発現が強まることを確認した。KRAS抑制下ではFGFおよびEGF投与時においてもKRAS下流の１つであるERKリン酸化は抑制された。これらの結果から、KRAS-ERKシグナル伝達が去勢抵抗性前立腺癌の進展に関与している可能性が示唆された。

The treatment of prostate cancer cells with androgen receptor (AR) inhibition is possible. In recent years, AR has been strongly suppressed and taxane has been used for anti-cancer treatment. A part of DNPC (double negative castration-resistant prostate cancer) This includes the possibility of KRAS activation in DNPC patients, and the possibility of KRAS activation in DNPC patients. The expression of KRAS was detected by RT-PCR in all kinds of prostate cell lines, and KRAS was detected in DU145 prostate adenocarcinoma cell lines. RNA stem KRAS gene expression in DU145, LNCaP gene expression The high expression of wild-type KRAS and ubiquitin-conjugating enzyme UBE2L3-KRAS fusion protein (UBE2L3-KRAS) and the activation of KRAS downstream pathway were confirmed. We confirm that the presence of EFG and FGF in KRAS upstream and in previously established adenocarcinoma cell lines other than DU145 is strong. Under KRAS inhibition, ERK release is inhibited when EGF is administered. These results suggest that KRAS-ERK expression may be associated with the progression of castration-resistant prostate cancer.