KRAS活性を介したダブルネガティブ去勢抵抗性前立腺癌進展機構の解明

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前立腺癌細胞はアンドロゲン依存性が強く、アンドロゲン受容体（androgen receptor: AR）シグナルを抑制する治療が行われる。近年、ARを強力に抑制しtaxane系抗癌剤を使用するなど、濃厚な治療を行うことにより予後は改善した。しかし、多くの症例は耐性化しその一部でDNPC （double negative castration-resistant prostate cancer）という病態を誘導することが明らかとなった。包括的がんゲノムプロファイリングからDNPC患者ではKRASが活性化されている可能性が示唆され、KRASをドライバーとしてDNPCが誘導されるという仮説を立てた。各種ヒト前立腺細胞株にてRT-PCRを行い、ヒト前立腺癌細胞株DU145ではKRASが高発現していることを明らかにした。RNA干渉によるKRASノックダウン下のDU145では増殖および遊走が抑制されたが、LNCaPでは抑制されなかった。DU145では野生型KRASとubiquitin-conjugating enzyme UBE2L3とKRASの融合蛋白（UBE2L3-KRAS）の高発現およびKRAS下流経路の活性化を確認した。KRAS上流のEFGおよびFGFにより、DU145以外の前立腺癌細胞株においてもKRAS下流経路の遺伝子発現が強まることを確認した。KRAS抑制下ではFGFおよびEGF投与時においてもKRAS下流の１つであるERKリン酸化は抑制された。これらの結果から、KRAS-ERKシグナル伝達が去勢抵抗性前立腺癌の進展に関与している可能性が示唆された。