Targeting epigenetic regulators as a novel combination therapy for gynecologic malignancies harboring SWI/SNF alteration.

针对表观遗传调节因子作为一种新型联合疗法，治疗含有 SWI/SNF 改变的妇科恶性肿瘤。

• 批准号: 20K18211
• 负责人: 重田 昌吾
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18211/
• 关键词: SWI/SNF; ARID1A; 婦人科癌; BAZ2A; EZH2; 卵巣明細胞癌; エピゲノム; 個別化医療

昨年度までに、SWI/SNF遺伝子の中心であるARID1Aに変異を有する婦人科癌ではEZH2阻害剤とBAZ2A阻害剤の併用療法により相乗的な抗腫瘍効果が得られることを確認し、BAZ2AがEZH2の発現を直接制御することが治療効果の背景にあることを確認した。今年度はARID1A変異を有する卵巣癌細胞株TOV21Gを用いてRNA-Seqによる網羅的遺伝子解析を行い、EZH2単剤やBAZ2A阻害剤単剤では目立った変化を示さないが併用療法によって発現が明らかに増減する遺伝子の一群を同定した。同定した遺伝子群に関してTCGAデータベースを用いた解析を行い、RNA-Seqで同定した遺伝子群の中には主にARID1A野生型婦人科癌でのみ遺伝子増幅が認められるものが含まれていることを確認した。ARID1A変異と同遺伝子の過剰発現は相互排他的であることが示唆され、EZH2阻害剤及びBAZ2A阻害剤併用によるARID1A変異特異的抗腫瘍効果は同遺伝子の発現増加を介して得られている可能性が考えられた。上記仮説を実験的に示すため、現在、ARID1A野生型卵巣癌細胞RMG1及びCRISPR/Cas9システムでノックアウトを導入した作ARID1A変異型RMG1を用いて、当該の遺伝子の過剰発現実験を進めている。また、昨年度は少数のマウスにARID1A変異卵巣癌細胞を移植した異種移植モデルを作成し、併用療法についての予備的検証を行った。併用療法で致命的な有害事象は認めなかったが、腫瘍変化率を算出し検証したところ明らかな相乗的抗腫瘍効果は確認されなかった。既存のBAZ2A阻害剤は生物学的利用能が低い可能性も示唆され、匹数を拡張してのin vivoの実験継続は見送った。

In the past year, the SWI/SNF gene center has been identified as ARID1A, and the combination therapy of EZH2 inhibitor and BAZ2A inhibitor has been identified as the background of the anti-tumor effect. This year, ARID1A has been used to analyze the RNA-Seq gene pool of human ovarian cancer cell line TOV21G. EZH2 and BAZ2A inhibitor groups have been identified for the purpose of identifying and combining therapies to detect and reduce the gene pool. TCGA data analysis, RNA-Seq data analysis, ARID1A data analysis, ARID1A data analysis ARID 1A has a unique anti-tumor effect that increases the possibility of occurrence of the same gene in combination with EZH2 inhibitor and BAZ2A inhibitor. The above description shows that ARID1A wild-type ovarian cancer cells RMG1 and CRISPR/Cas9 can be introduced into ARID1A heterotypic RMG1 cells when they are detected. In the past year, a small number of ARID1A heterozygotic cancer cells have been transplanted, xenografts have been prepared, and treatment has been carried out. And the treatment of fatal harmful events to recognize, swelling rate to calculate, evidence, and the anti-swelling effect to confirm Existing BAZ-2A inhibitors have a low probability of biological utilization, and their number is increased in vivo.

项目成果

ブロモドメインを中心とした卵巣明細胞癌に対する新規個別化医療確立に向けた橋渡し研究

旨在建立以溴结构域为中心的卵巢透明细胞癌新型个体化医学的转化研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 田﨑秀尚;山中寛子;大月純子;重田 昌吾
• 通讯作者: 重田 昌吾

CHD4 regulates platinum sensitivity through MDR1 expression in ovarian cancer: A potential role of CHD4 inhibition as a combination therapy with platinum agents.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0251079
• 发表时间: 2021
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Oyama Y;Shigeta S;Tokunaga H;Tsuji K;Ishibashi M;Shibuya Y;Shimada M;Yasuda J;Yaegashi N
• 通讯作者: Yaegashi N