Targeting epigenetic regulators as a novel combination therapy for gynecologic malignancies harboring SWI/SNF alteration.

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昨年度までに、SWI/SNF遺伝子の中心であるARID1Aに変異を有する婦人科癌ではEZH2阻害剤とBAZ2A阻害剤の併用療法により相乗的な抗腫瘍効果が得られることを確認し、BAZ2AがEZH2の発現を直接制御することが治療効果の背景にあることを確認した。今年度はARID1A変異を有する卵巣癌細胞株TOV21Gを用いてRNA-Seqによる網羅的遺伝子解析を行い、EZH2単剤やBAZ2A阻害剤単剤では目立った変化を示さないが併用療法によって発現が明らかに増減する遺伝子の一群を同定した。同定した遺伝子群に関してTCGAデータベースを用いた解析を行い、RNA-Seqで同定した遺伝子群の中には主にARID1A野生型婦人科癌でのみ遺伝子増幅が認められるものが含まれていることを確認した。ARID1A変異と同遺伝子の過剰発現は相互排他的であることが示唆され、EZH2阻害剤及びBAZ2A阻害剤併用によるARID1A変異特異的抗腫瘍効果は同遺伝子の発現増加を介して得られている可能性が考えられた。上記仮説を実験的に示すため、現在、ARID1A野生型卵巣癌細胞RMG1及びCRISPR/Cas9システムでノックアウトを導入した作ARID1A変異型RMG1を用いて、当該の遺伝子の過剰発現実験を進めている。また、昨年度は少数のマウスにARID1A変異卵巣癌細胞を移植した異種移植モデルを作成し、併用療法についての予備的検証を行った。併用療法で致命的な有害事象は認めなかったが、腫瘍変化率を算出し検証したところ明らかな相乗的抗腫瘍効果は確認されなかった。既存のBAZ2A阻害剤は生物学的利用能が低い可能性も示唆され、匹数を拡張してのin vivoの実験継続は見送った。