基底細胞母斑症候群患者由来iPS細胞を用いた基底細胞癌モデルの開発とその病態解明

使用源自基底细胞痣综合征患者的 iPS 细胞开发基底细胞癌模型并阐明其病理学

• 批准号: 20K18710
• 负责人: 森田 奈那
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18710/
• 关键词: 基底細胞母斑症候群; iPS細胞; Gorlin症候群; Keratinocyte; UV; BCC; 歯原性角化嚢胞; ゲノム解析; アポトーシス

Hedgehog(Hh)経路の異常活性は多くの腫瘍で報告され、Hh経路は腫瘍形成に関わる重要な経路として知られている。その中の１つである基底細胞癌(BCC)の治療法は主として外科的切除である。特にHh受容体PTCH1の機能喪失変異で生じる基底細胞母斑症候群(BCNS)ではBCCの多発および高頻度な再発を生じる。Hh経路と発癌機序を詳しく解明しよりよい治療薬の開発ため、UV暴露により生じる腫瘍発生原因となるドライバー遺伝子の探索とアポトーシスの変化を解明することを目的とする。2020度はBCNS患者より樹立したBCNS-iPSCsとヒトiPSCs(NiPS-B2株；RIKEN)を上皮細胞分化を実施した。BCNS-iPSCs分化細胞はHh経路のターゲット遺伝子はあるHh interaction protein の有意な増加を認め、Hh経路が活性化していることが判明した。BCNSiPSCs1株とNiPS-B2株の分化細胞にUV照射すると、BCNS-iPSCs分化細胞ではUV抵抗性を示した。さらに、UV照射にて生じたDNA損傷を免疫染色にて確認後、DNA修復経路における遺伝子発現を確認し、上記を論文報告した。BCNSはBCCの他・歯原性角化嚢胞(OKC)や二分肋骨や大脳鎌の石灰化などの骨格異常などの多岐にわたる臨床的特徴を有する。責任遺伝子はPTCH1といわれているたが、その1つの遺伝子だけで本疾患の多岐にわたる臨床症状を引き起こすとは考えにくく、他の何らかの遺伝子が関与していることが考えられる。BCNSiPSCsを用いた腫瘍発生原因の検索と並行し、BCNS患者よりより提供を受けた検体よりゲノムDNAを抽出し、変異遺伝子を特定することで臨床症状との関連を検討することとした。

Abnormal activity in the Hedgehog(Hh) canal has been reported in many tumors, and it is well known that the Hh canal is an important canal related to tumor formation. Basal cell carcinoma (BCC) is treated by surgical resection. In particular, basal cell progenitor syndrome (BCNS) is characterized by multiple and frequent reoccurrence of PTCH1. The mechanism of cancer development in Hh pathway is explained in detail. The development of treatment, UV exposure, the cause of tumor development, the exploration of Hh pathway and the transformation of Hh pathway and UV exposure are explained in detail. 2020 ° C BCNS patients were treated with BCNS-iPSCs and iPSCs(NiPS-B2 strain;RIKEN). BCNS-iPSCs differentiate into Hh pathway, Hh interaction protein is intentionally increased, and Hh pathway is activated. BCNS-iPSCs 1 and NiPS-B2 differentiated cells showed UV resistance. After DNA damage was confirmed by immunostaining and DNA repair pathway was confirmed, this paper reported. BCNS has clinical features such as heterotrophic keratosis cells (OKC), dichotomous ribs, large calcified bones, and multiple bone abnormalities. The disease is caused by multiple clinical symptoms, such as PTCH1, PTCH 2, PTCH 3 and PTCH 4. BCNSiPSCs are used to identify the causes of tumor development and to provide information on the relationship between BCNS patients and clinical symptoms.

项目成果

Gorlin症候群患者由来iPS細胞の上皮細胞分化誘導と紫外線照射時の反応

Gorlin 综合征患者来源的 iPS 细胞上皮细胞分化的诱导以及对紫外线照射的反应

• 发表时间: 2021
• 作者: 松居宏樹;森田奈那,小野寺晶子,中村ゆり子,長谷川大悟,渡邊豪士,秀島樹,髙橋慎一,野村武史,松浦信幸,東俊文
• 通讯作者: 森田奈那,小野寺晶子,中村ゆり子,長谷川大悟,渡邊豪士,秀島樹,髙橋慎一,野村武史,松浦信幸,東俊文

Gorlin 症候群診断遺伝子パネルを用いた歯原性 角化のう胞の解析

使用 Gorlin 综合征诊断基因组分析牙源性角化囊肿

• 发表时间: 2021
• 作者: 秀島 樹 ;中村 ゆり子 ;小野寺 晶子 ;森田 奈那 ; 加藤 禎彬 ;吉田 秀児 ;野村 武史 ;高野 正行 ; 東 俊文 ;片倉 朗
• 通讯作者: 片倉 朗

Keratinocytes from Gorlin Syndrome-induced pluripotent stem cells are resistant against UV radiation

来自戈林综合征诱导的多能干细胞的角质形成细胞对紫外线辐射具有抵抗力

• DOI: 10.1007/s00795-020-00264-4
• 发表时间: 2020
• 期刊: Medical Molecular Morphology
• 影响因子: 1.8
• 作者: Morita Nana;Onodera Shoko;Nakamura Yuriko;Nakamura Takashi;Takahashi Shin-ichi;Nomura Takeshi;Azuma Toshifumi
• 通讯作者: Azuma Toshifumi