多層オミックスとiPS技術,霊長類モデルを駆使した加齢性難聴への挑戦

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超高齢化社会を迎えて久しい本邦にとって重要な課題である加齢性難聴の病態理解と治療標的を同定すべく、本研究では(1)超高齢者の聴力を規定する一塩基多型(SNP)の探索同定と(2)小型霊長類コモンマーモセットでの遺伝子発現解析により病態に関与する候補遺伝子を絞り込み、(3)マウスモデルやヒトiPS技術でこれらの遺伝子の内耳細胞における役割やSNPが与える影響の機能評価を行うことで、内耳細胞の加齢性変化に影響を与える体質・遺伝子の同定と分子メカニズムの解明を目指す。研究実績概要： (1)(2)聴力検査を施行しデータ解析が可能であった400名超の健康長寿者の全ゲノム解析GWASを最新のimputation法を併用して行い、複数の聴力関連SNP候補を見出し、マーモセット内耳での研究で絞り込んだのち、GWASカタログを用いて再現性を確認した。このようにしてられた候補SNPからのinformaticsにより、高齢者の聴力と相関を示すpathwayとしてinflammagingの関与が示唆された。得られた候補SNPの近傍に既報の難聴遺伝子が存在するものについては、当該難聴患者から疾患iPS細胞を樹立した。(3)遺伝子改変マウスによる候補遺伝子のin vivoでの加齢性難聴の評価をすべく、C57BL6マウスの若年発症型進行性難聴の原因SNPを修復したマウスを導入し、基礎データとしてその聴力の加齢性変化を検討した。さらに、上述の遺伝性難聴についてモデルマウスの作成を開始した。なお、令和2年度はコロナ禍における施設方針により、令和3年度は学内の施設工事により、マウス研究のほぼ全てと、全てのiPS細胞研究が停止し、令和4年2月に研究代表者の異動により、iPS細胞やマウスを含めた全ての研究リソースの引越したため、研究は大幅に遅れている。