Proposal of a novel therapy for bullous keratopathy based on human-derived multiomics analysis

基于人源多组学分析提出的大疱性角膜病新疗法

• 批准号: 20K21663
• 负责人: 山口 剛史
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Tokyo Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K21663/
• 关键词: 水疱性角膜症; ニコチナミドモノヌクレオチド; 前房水; 細胞老化; メタボローム解析; 角膜内皮細胞; 角膜移植

虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害につながる。このような背景を持つ患者に角膜移植をしても、角膜内皮機能不全になり、何度も角膜移植を要する必要があることが多い。この機序を多層オミクス解析から得られた候補薬剤Nicotinamide Mononucleotide(NMN)の効果の有無を、動物モデルとIn vitroで行った。動物モデルとして我々が提唱しているDBA2Jでは、加齢に伴う虹彩萎縮と前房水の病的変化から角膜内皮細胞の障害されるが、50週から4週間NMNを投与したところ、角膜内皮細胞密度の減少は有意に低減された。電子顕微鏡で観察すると、NMN4週間投与でミトコンドリアの空胞変性が改善していた。TUNEL染色では陰性であり、今後この詳細な解明が必要である。また、ヒト実験用角膜をサイトカイン濃度の高い前房水・正常眼の前房水に24時間暴露し、サイトカイン濃度の高い前房水にNMN添加すると、NMN添加はサイトカインによるヒト角膜内皮細胞の障害が有意に低減した。同実験で、24時間暴露のヒト実験用角膜内皮細胞をRNAseq解析をして、今、どのような遺伝子がサイトカイン濃度の高い前房水で変化し、さらにNMN添加によって変わっているかを解析中である。以上より、虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害はNMNによって低減できることがわかった。今後は、NMN点眼の眼内移行性、NMN点眼治療の有効性を調べると同時に、虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害を「前房関連角膜内皮症」として世界にむけて疾患概念の提唱を進めていく予定である。

The changes of iridescent atrophy accompanied by anterior aqueous humor disease are rapid and the damage of corneal endothelial cells is rapid. Background: Corneal transplantation is necessary for patients with corneal endothelial dysfunction. The mechanism of the multi-layer analysis is to obtain the candidate compound Nicotinamide Monucleotide (NMN) and the effect of the animal In vitro. Animals were treated with NMN at week 2, week 5, week 6, week 7, week 8, week 9, week 9, week 10, week 10, week 11, week 12, week 13, week 14, week 15, week 16, week 17, week 18, week 18, week 19, week 10, week 10, week 19, week 10, week 10, The electron microscope observation and NMN4-cycle projection of the electron microscope were improved. TUNEL staining The presence of NMN in the aqueous humor of normal eyes with high corneal concentrations and high corneal concentrations intentionally reduces damage to corneal endothelial cells during 24-hour exposure. At the same time, 24 hours of exposure, RNAseq analysis was performed using corneal endothelial cells. The concentration of NMN in aqueous humor changed from high to low. The changes of iris atrophy accompanied by anterior aqueous humor disease are rapid and the damage of corneal endothelial cells is reduced. In the future, the intraocular migration of NMN eye spot, the effectiveness of NMN eye spot treatment, the rapid transformation of iris atrophy with anterior aqueous humor disease, the damage of corneal endothelial cells, and the concept of anterior chamber-associated corneal endotheliosis will be further developed in the world.

项目成果

ニコチンアミドモノヌクレオチド含有角膜保存液、ニコチナミドモノヌクレオチド点眼および内服による角膜内皮細胞の保護、角膜移植片の生存延長および角膜内皮細胞減少眼での水疱性角膜症の発症予防

含烟酰胺单核苷酸的角膜保存液、烟酰胺单核苷酸滴眼液及口服可保护角膜内皮细胞，延长角膜移植物的存活时间，防止角膜内皮细胞减少的眼睛发生大疱性角膜病。

• 发表时间: 2023

Aqueous humour cytokine profiles after Descemet's membrane endothelial keratoplasty.

• DOI: 10.1038/s41598-021-96566-3
• 发表时间: 2021-08-23
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Hayashi T;Takahashi H;Inoda S;Shimizu T;Kobayashi A;Kawashima H;Yamaguchi T;Yamagami S
• 通讯作者: Yamagami S

Nicotinamide mononucleotide prevents iris atrophy-associated corneal endothelial cell loss

烟酰胺单核苷酸可预防虹膜萎缩相关的角膜内皮细胞损失

• 发表时间: 2023
• 作者: Takefumi Yamaguchi;Rintaro Ogino;Yukari YagiYaguchi;Kazunari Higa;Jun Shimazaki
• 通讯作者: Jun Shimazaki

Pathological processes in aqueous humor due to iris atrophy predispose to early corneal graft failure in humans and mice

• DOI: 10.1126/sciadv.aaz5195
• 发表时间: 2020-05-01
• 期刊: SCIENCE ADVANCES
• 影响因子: 13.6
• 作者: Yamaguchi, Takefumi;Higa, Kazunari;Shimazaki, Jun
• 通讯作者: Shimazaki, Jun