Proposal of a novel therapy for bullous keratopathy based on human-derived multiomics analysis

基于人源多组学分析提出的大疱性角膜病新疗法

基本信息

批准号：
20K21663
负责人：
山口剛史
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Tokyo Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害につながる。このような背景を持つ患者に角膜移植をしても、角膜内皮機能不全になり、何度も角膜移植を要する必要があることが多い。この機序を多層オミクス解析から得られた候補薬剤Nicotinamide Mononucleotide(NMN)の効果の有無を、動物モデルとIn vitroで行った。動物モデルとして我々が提唱しているDBA2Jでは、加齢に伴う虹彩萎縮と前房水の病的変化から角膜内皮細胞の障害されるが、50週から4週間NMNを投与したところ、角膜内皮細胞密度の減少は有意に低減された。電子顕微鏡で観察すると、NMN4週間投与でミトコンドリアの空胞変性が改善していた。TUNEL染色では陰性であり、今後この詳細な解明が必要である。また、ヒト実験用角膜をサイトカイン濃度の高い前房水・正常眼の前房水に24時間暴露し、サイトカイン濃度の高い前房水にNMN添加すると、NMN添加はサイトカインによるヒト角膜内皮細胞の障害が有意に低減した。同実験で、24時間暴露のヒト実験用角膜内皮細胞をRNAseq解析をして、今、どのような遺伝子がサイトカイン濃度の高い前房水で変化し、さらにNMN添加によって変わっているかを解析中である。以上より、虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害はNMNによって低減できることがわかった。今後は、NMN点眼の眼内移行性、NMN点眼治療の有効性を調べると同時に、虹彩萎縮に伴う前房水の病的変化は急速な角膜内皮細胞の障害を「前房関連角膜内皮症」として世界にむけて疾患概念の提唱を進めていく予定である。

与虹膜萎缩相关的水性幽默的病理变化会导致角膜内皮细胞的快速损害。即使具有这种背景的患者接受了角膜移植，角膜内皮功能障碍也经常导致多次角膜移植。该机制是在动物模型和体外进行的，以存在从多层量法分析中获得的候选药物烟酰胺单核苷酸（NMN）的作用。在我们作为动物模型的DBA2J中，角膜内皮细胞因衰老的虹膜萎缩和水性前幽默的病理变化而受损，但是当将NMN从50到4周施用时，角膜内皮细胞密度的降低显着降低。在电子显微镜下观察表明，在施用NMN 4周后，线粒体液泡变性得到了改善。 Tunel染色是负面的，将来需要进行详细的阐明。此外，当人类实验性角膜暴露于高细胞因子浓度高和正常眼的前幽默24小时时，将NMN添加到高细胞因子浓度高的前幽默中，NMN显着降低了对人类角膜内皮细胞的损害，导致人类的角膜细胞受到细胞质细胞的损害。在该实验中，正在进行对暴露于24小时的人类角膜内皮细胞的RNASEQ分析，以确定在前幽默中改变哪些基因，并以高细胞因子浓度改变，并且也通过添加NMN改变了。从上面可以发现，NMN可以减少与虹膜萎缩相关的水生前幽默的病理变化。将来，我们将研究NMN眼部滴的眼内过渡特性和NMN眼滴治疗的有效性，我们还将提出与虹膜萎缩相关的烟雾ni虫的病理变化，这意味着对角膜内皮细胞的快速损害，这是对角膜内皮细胞的迅速损害。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ニコチンアミドモノヌクレオチド含有角膜保存液、ニコチナミドモノヌクレオチド点眼および内服による角膜内皮細胞の保護、角膜移植片の生存延長および角膜内皮細胞減少眼での水疱性角膜症の発症予防

含烟酰胺单核苷酸的角膜保存液、烟酰胺单核苷酸滴眼液及口服可保护角膜内皮细胞，延长角膜移植物的存活时间，防止角膜内皮细胞减少的眼睛发生大疱性角膜病。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Aqueous humour cytokine profiles after Descemet's membrane endothelial keratoplasty.

DOI：
10.1038/s41598-021-96566-3
发表时间：
2021-08-23
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Hayashi T;Takahashi H;Inoda S;Shimizu T;Kobayashi A;Kawashima H;Yamaguchi T;Yamagami S
通讯作者：
Yamagami S

Pathological processes in aqueous humor due to iris atrophy predispose to early corneal graft failure in humans and mice

DOI：
10.1126/sciadv.aaz5195
发表时间：
2020-05-01
期刊：
SCIENCE ADVANCES
影响因子：
13.6
作者：
Yamaguchi, Takefumi;Higa, Kazunari;Shimazaki, Jun
通讯作者：
Shimazaki, Jun

Nicotinamide mononucleotide prevents iris atrophy-associated corneal 　endothelial cell loss

烟酰胺单核苷酸可预防虹膜萎缩相关的角膜内皮细胞损失

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takefumi Yamaguchi;Rintaro Ogino;Yukari YagiYaguchi;Kazunari Higa;Jun Shimazaki
通讯作者：
Jun Shimazaki

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通讯作者：
舟木敏正他