Lipid radicals in regulation of ferroptosis

脂质自由基对铁死亡的调节

• 批准号: 20KK0363
• 负责人: 三島 英換
• 金额: $ 8.99万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0363/
• 关键词: 細胞死; フェロトーシス; 脂質ラジカル; 過酸化脂質; 酸化ストレス; 急性腎障害; アポトーシス; ビタミンK; 脂質酸化; 虚血再灌流障害

鉄介在性脂質酸化依存性細胞死であるフェロトーシスの生体内における制御機構および制御法の開発、各種病態への寄与について研究を行った。フェロトーシスの内在性制御代謝物の探索を行い、ビタミンKが強力にフェロトーシスを抑制することを培養細胞を用いたスクリーニング系から見出した。ビタミンKのなかでもビタミンK2の一種であるメナキノン4がもっとも低濃度からフェロトーシスを抑制する効果を認めた。さらに、in vivoにおいてもフェロトーシスモデルである、肝細胞特異的Gpx4ノックアウトマウスまたは腎臓および肝臓の虚血再灌流モデルに対してメナキノン４の投与がフェロトーシスを抑制し、臓器障害を軽減させることを認めた。機序としては、通常の存在様式である酸化型のビタミンKには脂質ラジカルに対する抗酸化能は認めないが、還元型ビタミンKが脂質ラジカルスカベンジャーとして作用することを明らかにした。さらに、これまでCoenzyme Q10の還元酵素として知られていたFSP1がフェロトーシスの抑制作用に必要なビタミンKの還元酵素であることを同定した。さらに、FSP1によるビタミンKの還元は、ビタミンK本来の作用である血液凝固作用に必要な従来型のビタミンKサイクルにおけるこれまで未同定であったワルファリン非依存性のビタミンK還元酵素であることも同定した。本成果は、1)ビタミンKのフェロトーシス抑制作用を明らかにしたとともに2)ワルファリン中毒時にビタミンKが解毒薬となる作用機序を明らかにしたものである(Mishima et al. Nature 2022)。

The development of regulatory mechanisms and mechanisms in vivo, as well as the study of mechanisms and mechanisms for the development of iron-mediated lipid acidification dependent cell death. The study on the intrinsic control of metabolites in cell culture was carried out. A kind of low concentration inhibitor K2 is recognized. In vivo, liver cell-specific Gpx4 can inhibit kidney and liver perfusion, and reduce organ damage. The mechanism of acidification is usually expressed as follows: anti-acidification activity, lipid metabolism, lipid metabolism, lipid metabolism and lipid metabolism. Coenzyme Q10 and FSP1 are essential for inhibiting the activity of Coenzyme Q10. FSP1 is the essential component of blood coagulation, and FSP1 is the independent component of blood coagulation. The results of this study are as follows: 1) The inhibitory effect of virion K on detoxification is clearly indicated; 2) The mechanism of action of virion K on detoxification is clearly indicated (Mishima et al. Nature 2022).

项目成果

東北大学プレスリリース

东北大学新闻稿

フェロトーシス抑制剤

铁死亡抑制剂

• 发表时间: 2022

脂質酸化細胞死を抑制するビタミンKとその還元酵素の発見

发现维生素 K 及其还原酶可抑制脂质氧化细胞死亡

• 发表时间: 2023
• 期刊: B＆I
• 作者: Singh;AK.;Onodera;A.;Lopez-Moyado;IF.;Sepulveda;H.;Angel;JC.;Rao;A.;伊藤隼哉 三島英換 仲川清隆
• 通讯作者: 伊藤隼哉 三島英換 仲川清隆

コロナ下でのドイツ留学とフェロトーシス研究

冠状病毒大流行下的德国留学和铁死亡研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawajiri A;Ishii M;Li J;Yang Z;Sato K;Tayama S;Okuyama Y;Harigae H;Ishii N;Kawabe T.;三島英換
• 通讯作者: 三島英換

腎臓病と腸内細菌叢：最近の話題を中心に

肾脏疾病和肠道菌群：关注最新话题

• 发表时间: 2022
• 期刊: 腎臓内科
• 作者: 山下晃矢;房 知輝;藤本政毅;安井博宣;稲波 修;三島英換 菊地晃一 阿部高明
• 通讯作者: 三島英換 菊地晃一 阿部高明