Lipid radicals in regulation of ferroptosis

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鉄介在性脂質酸化依存性細胞死であるフェロトーシスの生体内における制御機構および制御法の開発、各種病態への寄与について研究を行った。フェロトーシスの内在性制御代謝物の探索を行い、ビタミンKが強力にフェロトーシスを抑制することを培養細胞を用いたスクリーニング系から見出した。ビタミンKのなかでもビタミンK2の一種であるメナキノン4がもっとも低濃度からフェロトーシスを抑制する効果を認めた。さらに、in vivoにおいてもフェロトーシスモデルである、肝細胞特異的Gpx4ノックアウトマウスまたは腎臓および肝臓の虚血再灌流モデルに対してメナキノン４の投与がフェロトーシスを抑制し、臓器障害を軽減させることを認めた。機序としては、通常の存在様式である酸化型のビタミンKには脂質ラジカルに対する抗酸化能は認めないが、還元型ビタミンKが脂質ラジカルスカベンジャーとして作用することを明らかにした。さらに、これまでCoenzyme Q10の還元酵素として知られていたFSP1がフェロトーシスの抑制作用に必要なビタミンKの還元酵素であることを同定した。さらに、FSP1によるビタミンKの還元は、ビタミンK本来の作用である血液凝固作用に必要な従来型のビタミンKサイクルにおけるこれまで未同定であったワルファリン非依存性のビタミンK還元酵素であることも同定した。本成果は、1)ビタミンKのフェロトーシス抑制作用を明らかにしたとともに2)ワルファリン中毒時にビタミンKが解毒薬となる作用機序を明らかにしたものである(Mishima et al. Nature 2022)。