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プロテアーゼ活性制御による脳神経再生の高効率化と虚血性脳疾患治療への展開

通过控制蛋白酶活性提高脑神经再生效率并开发用于治疗缺血性脑疾病

基本信息

批准号：
20KK0381
负责人：
河下映里
金额：
$ 7.9万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、脳神経再生療法の確立に向けて、神経幹細胞などの移植実験が試みられているが、neural replacement効果が低いのが現状である。この効果の向上を目指した基課題の研究では、脳梗塞モデルでの、α2アンチプラスミン（α2AP）の機能抑制による内因性神経新生の促進が期待できる。この研究をさらに発展させるため、本国際共同研究では、神経細胞を用いた再生療法の基盤が未確立の新生児低酸素性虚血性脳症（HIE）について、α2AP機能の抑制による神経再生促進効果の応用可能性を検証する。また、神経毒性を抑制する因子としてニューロセルピン（NSP）に着目し、α2AP機能の抑制とNSP投与のコンビネーションによる、脳梗塞および新生児HIEに対する神経再生療法の高効率化を実証する。具体的には、光化学誘発性脳梗塞マウスモデルおよび総頸動脈結紮・低酸素負荷による新生児HIEマウスモデルの病態形成におけるα2APおよびNSPの役割、各病態に対する抗α2AP中和抗体およびNSP投与の影響を明確にする。当該年度では、α2AP欠損マウスにおいて、脳室下帯での新生神経細胞数が野生型マウスに比し顕著に多く、さらに傷害部方向に移動する新生神経細胞数も野生型マウスより多いことを明らかにした。一方、留学先のZoltan Molnar教授グループとの共同研究において、軽度な病変を示す新生児HIEモデルにおける大脳皮質層の厚さおよび成熟神経細胞数の減少が、NSPの脳室内単回投与により抑制される可能性が示唆された。現在、重篤な脳損傷を呈する新生児HIEマウスに対するNSP投与による神経保護効果の検証およびそのメカニズムの解析を進めている。

In recent years, the establishment of neuroregeneration therapy has been progressing, the transplantation of neurostem cells has been tried, and the effect of neural replacement has been reduced. The results of this study are expected to be based on the functional inhibition of α2-AP and the promotion of endogenous neurogenesis. This study was developed to investigate the potential of neuroregenerative effects in neonatal hypoacidosis (HIE), inhibition of α2AP function, and the use of neuroregenerative therapy as a basis for neurocellular therapy. The inhibition of α2AP function, the inhibition of NSP function and the high efficiency of neuroregenerative therapy for neonatal HIE were demonstrated. Specifically, the effect of photochemically induced infarction on the pathogenesis of neonatal HIE, including carotid artery ligation, low acid loading, and the treatment of α2AP and NSP, on the neutralization of anti-α2AP antibodies and NSP, was clarified. The number of newborn cells in the lower part of the brain is higher than that in the wild type. A joint study conducted by Professor Zoltan Molnar, a leading researcher, showed that the reduction of the number of mature neurons in the cortical layer of the newborn HIE, the reduction of the number of cells in the cortical layer of the brain, and the possibility of inhibition of NSP in the interior of the brain. Now, the analysis of neonatal HIE and its related NSP and its related neuroprotective effects should be carried out.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Neuroprotective effect of neuroserpin in a mouse model of neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy

神经丝氨酸蛋白酶抑制剂对新生儿缺氧缺血性脑病小鼠模型的神经保护作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eri Kawashita;Jan Fischer;Yumi Fukuzaki;Lancelot Millar;Peiyun Zhong;Anna Hoerder-Suabedissen;Lei Shi;Zoltan Molnar.
通讯作者：
Zoltan Molnar.

Neuroserpin as a promising candidate for neuroprotection in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy

Neuroserpin 作为新生儿缺氧缺血性脑病神经保护的有前途的候选者

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eri Kawashita;Jan Fischer;Yumi Fukuzaki;Lancelot Millar;Peiyun Zhong;Anna Hoerder-Suabedissen;Lei Shi;Zoltan Molnar.
通讯作者：
Zoltan Molnar.

The role of snare proteins in cortical development.

编蛋白在皮质发育中的作用。