Lipid alteration and synaptic dysfunction

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本研究はパーキンソン病(PD)の新たな病態解明のために，脂質代謝異常に着目している．PDの発症に関わる遺伝子には，脂質代謝酵素をコードする遺伝子がいくつか知られている．本研究ではPDの関連遺伝子を改変したマウスから海馬一次ニューロンを作成し，ライブイメージングや生化学的解析を行った．また脳切片を使用し電気生理学的評価を行った．その結果，PD関連遺伝子改変マウスでは，シナプス放出の障害がみられた．またPDの病態に深く関わっており，神経終末に多く存在するα-シヌクレイン自体の膜への結合能の変化を海馬一次ニューロンを用いた系で見出した．α-シヌクレインは特定の脂質と結合することが知られているため，本マウスの脳からシナプス小胞のみを抽出して，LC-MSを用いた脂質解析を行ったところ，複数の脂質の変化を見出した．本マウスは表現型として，シナプス放出の障害をみとめる以外は，神経脱落がないことから，シナプス放出の障害は神経変性過程のごく初期の変化と考えられ，またα-シヌクレインはシナプス小胞の放出の調整に関わっていると考えれいる．このことから，脂質組成の変化によりα-シヌクレインのシナプス小胞への結合能が変化がシナプス小胞の放出障害ももたらしていると考えられる．現在，マウス脳から抽出したシナプス小胞とα-シヌクレインが実際に結合変化をするかを確認するためにin-vitroの実験系の確立を行っている．またヒトの正常型と病的変異型をレンチウィルスで過剰発現させ，シナプス放出障害を是正することが出来るかを確認する．