Lipid alteration and synaptic dysfunction

脂质改变和突触功能障碍

基本信息

批准号：
20KK0380
负责人：
森聡生
金额：
$ 9.07万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究はパーキンソン病(PD)の新たな病態解明のために，脂質代謝異常に着目している．PDの発症に関わる遺伝子には，脂質代謝酵素をコードする遺伝子がいくつか知られている．本研究ではPDの関連遺伝子を改変したマウスから海馬一次ニューロンを作成し，ライブイメージングや生化学的解析を行った．また脳切片を使用し電気生理学的評価を行った．その結果，PD関連遺伝子改変マウスでは，シナプス放出の障害がみられた．またPDの病態に深く関わっており，神経終末に多く存在するα-シヌクレイン自体の膜への結合能の変化を海馬一次ニューロンを用いた系で見出した．α-シヌクレインは特定の脂質と結合することが知られているため，本マウスの脳からシナプス小胞のみを抽出して，LC-MSを用いた脂質解析を行ったところ，複数の脂質の変化を見出した．本マウスは表現型として，シナプス放出の障害をみとめる以外は，神経脱落がないことから，シナプス放出の障害は神経変性過程のごく初期の変化と考えられ，またα-シヌクレインはシナプス小胞の放出の調整に関わっていると考えれいる．このことから，脂質組成の変化によりα-シヌクレインのシナプス小胞への結合能が変化がシナプス小胞の放出障害ももたらしていると考えられる．現在，マウス脳から抽出したシナプス小胞とα-シヌクレインが実際に結合変化をするかを確認するためにin-vitroの実験系の確立を行っている．またヒトの正常型と病的変異型をレンチウィルスで過剰発現させ，シナプス放出障害を是正することが出来るかを確認する．

这项研究的重点是脂质代谢异常，以阐明帕金森氏病（PD）的新病理。 PD发展涉及的几个基因包括编码脂质代谢酶的基因。在这项研究中，由与PD相关基因改变的小鼠产生原发性海马神经元，并进行了实时成像和生化分析。还使用脑部进行电生理评估。结果，在PD相关的遗传改性小鼠中观察到突触释放。此外，我们发现了使用原发性海马神经元在神经末端发现的α-突触核蛋白本身的结合能力变化，该核蛋白本身与PD的病理深深涉及PD。由于已知α-突触核蛋白与特定脂质结合，因此从该小鼠的大脑中提取突触囊泡并使用LC-MS进行脂质分析时，我们发现多种脂质的变化。作为表型，除了突触释放受损外，该小鼠没有神经脱落，因此人们认为突触释放受损是神经退行性过程的早期变化，并且α-突触核蛋白参与突触囊泡释放的调节。这表明，由于脂质组成的变化，α-突触核蛋白突触囊泡与突触囊泡结合的能力的变化也会导致突触囊泡的释放受损。目前，我们正在建立一个体外实验系统，以确认从小鼠大脑中提取的突触囊泡和α-突触核蛋白是否实际发生结合变化。我们还将在患有慢病毒的人类中过度表达正常和病理突变体形式，以确认是否可以纠正突触释放疾病。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Alterations in Red Blood Cell phospholipid composition in Parkinson's disease.

帕金森病中红细胞磷脂组成的变化。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshii Tomoya;Takayama Ikumi;Fukutani Yosuke;Ikuta Takashi;Maehashi Kenzo;Yohda Masafumi;椎名健太，森聡生，木村活生，三木寿美，村上誠，今居譲，波田野琢，服部信孝
通讯作者：
椎名健太，森聡生，木村活生，三木寿美，村上誠，今居譲，波田野琢，服部信孝