視床下部における神経回路の変化と全身糖代謝調節の関係解明

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本研究の目的は脳による血糖値感知に重要なグルコースセンシング神経の機能が肥満によって低下するメカニズムを解明することである。我々はグルコースセンシング神経のsingle cell RNA sequenceによって、肥満にともなうグルコースセンシング神経機能低下の原因となる分子Ａを発見した。分子Ａを肥満マウスの脳内に投与すると骨格筋のインスリン感受性が増加し全身の糖代謝が改善した。2022年度は分子Ａの糖尿病改善メカニズムに焦点を当て研究を進め、以下の研究成果を得た。①グルコースセンシング神経特異的な分子Ａの欠損マウスを作成するために、先端モデル動物支援プラットフォームのモデル動物作成支援を利用し、分子Ａのfloxマウスを作成した。このマウスとFLPマウスおよびArc-creマウスを交配し、トリプルトランスジェニックマウスを作成した。実験に必要なflox (Homo)のトリプルトランスジェニックマウスを作成するために時間がかかった。②研究分担者との共同研究によりin vivoカルシウムイメージングを行った。細胞内カルシウム濃度センサーであるGCaMP8を発現させるアデノ随伴ウイルスを視床下部に投与してGCaMP8を発現させたが、GRINレンズの高さや挿入方法などに問題があった。共同研究者の先生に助言をいただき、アデノ随伴ウイルスを数nL/minの流速で投与、投与後のシリンジを抜く時の速さ、GRINレンズを挿入するときの速度などを変更した。視床下部のin vivoカルシウムイメージングの撮影ができるようになってきたが、成功率が低いため改善が必要である。③肥満だけでなく精神的ストレスや老化も糖尿病発症リスクを増加する。そこで、うつ病モデルマウスである社会敗北ストレスモデルで糖代謝が変化するかを測定したところ、ストレス負荷マウスで耐糖能が悪化した。