世代を超えて受け継がれる、代謝-エピゲノムクロストークの解明

阐明代际遗传的代谢-表观基因组串扰

基本信息

批准号：
21H02383
负责人：
前澤創
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

配偶子形成期に見られる大規模かつ複雑な遺伝子発現変化は、その分化過程で構築される生殖細胞特異的なエピゲノム変化によってもたらされる。この時期に形成されるエピゲノムは、分化の進行のみならず、次世代の発生にも寄与する。栄養環境などの外部環境要因による細胞内代謝変化は、エピジェネティクス因子の機能や活性に影響を与え、エピジェネティックな変化として記憶される。配偶子形成期において、分化の進行に伴う代謝系の変動や、栄養状態によって変化するエピゲノムの継世代影響が示唆されているが、どのような代謝物がどのようにして生殖細胞特異的に形成されるエピゲノムへ影響を与えているかは不明である。本研究では、マウス精子形成期をモデルに、配偶子形成及び次世代の発生を制御する「代謝-エピゲノムクロストーク」の解明を目指した。これまでに、マウス精子形成期の代表的な分化段階の生殖細胞を用いたメタボローム相席を実施し、分化進行に伴って変化する代謝系を明らかにした。中でもDNAメチル化やヒストンメチル化修飾の際のメチル基供与体であるSAMの合成に機能するSer-Gly-one-carbon metabolism（SGOC代謝）が活性化する分化段階を同定した。本年度は、精子形成期におけるSGOC代謝の機能を明らかにするために、SGOC代謝の阻害試験をin vivoおよび生体外精巣培養系にて実施した。免疫組織染色法を用いて、各分化段階におけるエピジェネティックな変化を検討した結果、H3K4me1などのヒストン修飾に異常が生じることが示された。さらに、これらの異常がSAMの投与によるレスキュー試験により解消されたことから、生殖細胞でみられたエピゲノム異常は、SGOC代謝の阻害によるSAMの存在量の低下によって生じていたことが示唆された。

在Gameto形成过程中看到的大而复杂的基因表达变化是由生殖细胞特异性的表观基因组学变化引起的。在此期间形成的表观组不仅有助于分化的发展，而且有助于下一代的发展。外部环境因素（例如营养环境）引起的细胞内代谢变化会影响表观遗传因素的功能和活性，并被记住为表观遗传变化。已经提出，随着分化的进展，代谢系统的变化以及根据营养状况而变化的表观基因组的作用，但尚不清楚代谢物如何影响表观基因组，这是在生殖细胞中特别形成的。在这项研究中，我们旨在阐明“代谢性绿色杂志”，该杂种控制了配子发生和下一代发展，使用小鼠的精子发生阶段作为模型。到目前为止，我们已经使用生殖细胞（在小鼠精子形成阶段的典型分化阶段）进行了代谢组介入，以揭示随着分化进展的变化的代谢系统。其中，我们确定了一个分化阶段，其中ser-甘氨酸代谢（SGOC代谢）在DNA甲基化和组蛋白甲基化修饰过程中的SAM合成中起作用，该阶段在SAM的合成中起作用。在今年，为了阐明精子形成阶段SGOC代谢的功能，在体内和体外睾丸培养系统中对SGOC代谢进行了抑制检验。使用免疫组织化学染色，分化的每个阶段的表观遗传变化表明，产生了组蛋白修饰（例如H3K4ME1）的异常。此外，通过使用SAM给药的救援研究解决了这些异常，这表明生殖细胞中观察到的表观异常异常是由于抑制SGOC代谢而导致SAM的丰度降低引起的。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

生命の連続性を担う、生殖細胞のエピゲノム形成機構

生殖细胞的表观基因组形成机制，负责生命的延续

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ohno Marumi;Sasaki Michihito;Orba Yasuko;Sekiya Toshiki;Masum Md. Abdul;Ichii Osamu;Sawamura Tatsuya;Kakino Akemi;Suzuki Yasuhiko;Kida Hiroshi;Sawa Hirofumi;Shingai Masashi;前澤創
通讯作者：
前澤創

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