世代を超えて受け継がれる、代謝-エピゲノムクロストークの解明

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配偶子形成期に見られる大規模かつ複雑な遺伝子発現変化は、その分化過程で構築される生殖細胞特異的なエピゲノム変化によってもたらされる。この時期に形成されるエピゲノムは、分化の進行のみならず、次世代の発生にも寄与する。栄養環境などの外部環境要因による細胞内代謝変化は、エピジェネティクス因子の機能や活性に影響を与え、エピジェネティックな変化として記憶される。配偶子形成期において、分化の進行に伴う代謝系の変動や、栄養状態によって変化するエピゲノムの継世代影響が示唆されているが、どのような代謝物がどのようにして生殖細胞特異的に形成されるエピゲノムへ影響を与えているかは不明である。本研究では、マウス精子形成期をモデルに、配偶子形成及び次世代の発生を制御する「代謝-エピゲノムクロストーク」の解明を目指した。これまでに、マウス精子形成期の代表的な分化段階の生殖細胞を用いたメタボローム相席を実施し、分化進行に伴って変化する代謝系を明らかにした。中でもDNAメチル化やヒストンメチル化修飾の際のメチル基供与体であるSAMの合成に機能するSer-Gly-one-carbon metabolism（SGOC代謝）が活性化する分化段階を同定した。本年度は、精子形成期におけるSGOC代謝の機能を明らかにするために、SGOC代謝の阻害試験をin vivoおよび生体外精巣培養系にて実施した。免疫組織染色法を用いて、各分化段階におけるエピジェネティックな変化を検討した結果、H3K4me1などのヒストン修飾に異常が生じることが示された。さらに、これらの異常がSAMの投与によるレスキュー試験により解消されたことから、生殖細胞でみられたエピゲノム異常は、SGOC代謝の阻害によるSAMの存在量の低下によって生じていたことが示唆された。