新規抗精神病薬の開発に役立てることを目指したアミン受容体の構造解析

胺受体的结构分析旨在帮助开发新的抗精神病药物

• 批准号: 21H02414
• 负责人: 島村 達郎
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02414/
• 关键词: 受容体; 構造解析

統合失調症の治療薬として使われる抗精神病薬は、ドパミンD２受容体（D2R）やセロトニン２A受容体（5-HT2AR）を不活性化する逆作動薬だが、過剰な不活性化による錐体外路症状などの副作用がある。最近、D2RなどのGタンパク質共役型受容体（GPCR）は、逆作動薬の効力（不活性化の程度）の強弱に応じて複数の不活性型構造を持つことが示唆されたが、その詳細は不明である。これまでに我々を含めいくつかのグループが、完全逆作動薬が結合した状態のD2Rおよび5-HT2ARの不活性型構造の構造解析に成功している。本研究では、D2Rと5-HT2ARについて、効力が異なる部分逆作動薬との複合体およびリガンドの結合していない状態の構造の構造解析を行い、立体構造の観点から逆作動薬により効力が異なる仕組みの解明を目指す。複数の不活性型構造の解明は、構造情報を利用した合理的な創薬の成功率を上げると期待される。本年度はリガンドとの複合体を安定化するための条件検討を行った。そのため、細胞内第３ループに水溶性蛋白質を挿入させる部位の検討や抗体作製などを行い、従来のコンストラクトと同等以上の熱安定性を示すコンストラクトを選定できた。

The treatment of schizophrenia causes adverse effects of antipsychotic drugs, such as inactivation of D2 receptor (D2R) and 5-HT2AR receptor (5-HT2AR), and extrapyramidal symptoms. Recently, the strength of GPCR reverse and reverse acting agents (degree of inactivation) is different from that of a plurality of inactive structures. The structural analysis of the inactive structure of D2R and 5-HT2AR was successful. In this study, the structural analysis of the structure of the combination state of D2R and 5-HT2AR, the structural analysis of the structure of the combination state of D2R and 5-HT2AR, the structural analysis of the combination state of D2R and 5-HT2AR, the structural analysis of the combination state of D2R and 5-HT2AR, and the structural analysis of the combination state of D2R and 5-HT2AR are discussed. The interpretation and utilization of structural information of a plurality of inactive structures will lead to an increase in the success rate of the creation of a reasonable structure. This year, we will discuss the conditions for stabilizing the complex. The third part of the intracellular water-soluble protein is introduced into the body, and the antibody is produced.

项目成果

創薬研究のための相互作用解析パーフェクト

药物发现研究的完美相互作用分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 津本 浩平;前仲 勝実
• 通讯作者: 前仲 勝実

S1PR3?G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation

S1PR3？G12 偏向激动剂 ALESIA 靶向癌症代谢并促进葡萄糖饥饿

• DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.01.004
• 发表时间: 2021
• 期刊: Cell Chemical Biology
• 影响因子: 8.6
• 作者: Toyomoto Masayasu;Inoue Asuka;Iida Kei;Denawa Masatsugu;Kii Isao;Ngako Kadji Francois Marie;Kishi Takayuki;Im Dohyun;Shimamura Tatsuro;Onogi Hiroshi;Yoshida Suguru;Iwata So;Aoki Junken;Hosoya Takamitsu;Hagiwara Masatoshi
• 通讯作者: Hagiwara Masatoshi

構造生命科学による創薬への挑戦

结构生命科学对药物发现的挑战

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩崎憲治（編）;島村達郎ら
• 通讯作者: 島村達郎ら

GPCRの構造解析研究

GPCR结构分析研究

• 发表时间: 2021
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 廣澤幸一朗;横田康成;鈴木健一;島村達郎
• 通讯作者: 島村達郎