腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用

硫酸化胆固醇在形成肿瘤免疫特权环境中的作用及药物发现应用

• 批准号: 21H02430
• 负责人: 宇留野 武人
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02430/
• 关键词: 免疫回避; 治療抵抗性; メタボライト; コレステロール; コレステロール硫酸; 腫瘍免疫; 創薬; がん免疫療法; SULT2B1b; DOCK2; 腫瘍微小環境; 免疫特権

コレステロール硫酸(CS)はリンパ球の遊走や活性化をブロックする内因性の免疫抑制メタボライトであり、コレステロール硫酸化酵素(SULT2B1b)によって生成される。・マウスを用いたシステムで、SULT2B1bを発現するがん細胞株では、腫瘍内浸潤T細胞の数が有意に少なく、腫瘍サイズが増大することを示せた。さらに、CSを産生するがんは、抗PD-L1抗体投与などの免疫チェックポイント阻害や抗原特異的T細胞の移入療法に対して抵抗性を示すことを明らかにした。すなわち、CSを介した腫瘍免疫回避機構の存在を実証した。・ヒトにおいても、Public database (The Human Protein Atlas)で調べた結果、大腸がんではSULT2B1遺伝子の高発現は患者の予後不良と正に相関することが判明した。・既に解かれているSULT2B1bの結晶構造を基にインシリコ・スクリーニングを行い、得られた候補化合物についてin vitroのSULT2B1b酵素アッセイとSULT2B1b高発現細胞におけるCS産生量を指標に評価し、複数のヒット化合物を得た。・ヒト及びマウスのがん細胞株からSULT2B1b遺伝子のプロモーター領域をクローニングして発現解析用のレポーターコンストラクトを複数作製した。

Sulfuric acid (CS) is a natural immunosuppressive enzyme that is produced by the activation of the enzyme (SULT2B1b). The number of infiltrating T cells in the tumor was intentionally decreased and increased. In addition, anti-PD-L1 antibodies are used to inhibit T cell engraftment therapy specific to anti-PD-L1 antigens. The existence of an immune avoidance institution for tumors is confirmed by the introduction of, CS.·The Public database (The Human Protein Atlas) identifies the results of the study, the high incidence of SULT 2B1 gene in patients, and the positive correlation between the findings and future outcomes. The crystal structure of SULT 2B 1b was evaluated by the index of CS production of SULT 2B 1b highly active cells. The cell line SULT 2B1b was isolated from the cell line SULT2B1b and the cell line SULT 2B 1b was isolated from the cell line.

项目成果

SULT2B1b阻害剤、CS生成阻害剤、及び抗がん免疫増強作用を有する医薬組成物

SULT2B1b抑制剂、CS产生抑制剂以及具有抗癌免疫增强作用的药物组合物

• 发表时间: 2021

IL-31産生抑制剤、及びそれを含有する医薬組成物

IL-31产生抑制剂及含有其的药物组合物

• 发表时间: 2022

RAS変異を有する難治性がんの新規分子標的治療薬の開発

开发针对 RAS 突变难治性癌症的新分子靶向疗法

• 发表时间: 2021
• 作者: 宇留野武人;坂田大治;福井宣規;生長幸之助
• 通讯作者: 生長幸之助