新規複合がん免疫療法の開発を指向した創薬基盤研究

旨在开发新的组合癌症免疫疗法的基础药物发现研究

• 批准号: 21H02609
• 负责人: 浅井 章良
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02609/
• 关键词: がん免疫療法; 免疫チェックポイント; スクリーニング; ドラッグデザイン; PD-L1; ドッキングシミュレーション; ハイブリッド化合物

本研究課題では、低分子をベースとした複合がん免疫療法のための堅牢な創薬基盤を築くことを目的としている。FCM法を基盤とした免疫チェックポイント分子結合アッセイパネルの構築については、FCMをベースとしたアッセイ法により、PD-1/PD-L1、PD-1/PD-L2、CTLA-4/B7、LAG-3/MHC II、BTLA/HVEM、TIGIT/CD155、TIM-3/PtdSerの結合アッセイ法を確立した。またPD-1/PD-L1相互作用については、PD-L1をリガンドとしたアッセイ法に加えて、異なる細胞株を用いてPD-1をリガンドとするアッセイ法も併せて構築した。TIGIT/CD155相互作用ついても同様に両アッセイを構築した。現在各アッセイ系による阻害化合物スクリーニングを実施中であり複数のヒット化合物を得ている。またTIGIT/CD155相互作用については、複合体Ｘ線結晶構造解析からTIGITのチロシンとの結合に重要なCD155の疎水性ポケットを特定しバーチャルスクリーニングによる化合物の絞込みを実施した。さらに既に合成法を確立しているPD-L1リガンドの評価を行い、nMオーダーの強力かつ特異的なPD-L1阻害活性を有することを明らかとした。本化合物については、PD-L1遺伝子とTCR activator 遺伝子を一過性に導入したHEK293細胞とJurkat/NFAT-RE/PD-1細胞の共培養下でルシフェラーゼレポーター活性を測定することによって化合物の免疫抑制解除機能を検証した。また細胞障害性化合物とのハイブリッド化合物の一部について合成を完了した。さらに研究代表者らが創製したIDO1/TDO二重阻害化合物やSTAT3阻害化合物についても細胞系と動物モデルでの免疫学的解析を進め、いずれも新規ハイブリッド化合物創製のためのリガンドとして有望であることを検証した。

This research topic で は, low molecular を ベ ー ス と し た composite が ん immunotherapy の た め の fast な gen 薬 base plate を built く こ と を purpose と し て い る. FCM method を base plate と し た immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト molecules ア ッ セ イ パ ネ ル の build に つ い て は, FCM を ベ ー ス と し た ア ッ セ イ method に よ り / PD - L1, PD, PD - 1-1 / PD - L2 / B7, LAG, CTLA - 4-3 / MHC II. BTLA/HVEM, TIGIT/CD155, TIM-3/PtdSer <s:1> combined with アッセ notation を to establish た た. ま た PD - 1 / PD - L1 interaction に つ い て は, PD - L1 を リ ガ ン ド と し た ア ッ セ イ method に え て, different な る cell lines を with い て PD - 1 を リ ガ ン ド と す る ア ッ セ イ も and せ て build し た. The TIGIT/CD155 interaction て て て is similar to に and アッセ and を construction of <s:1> た. Now the ア ッ セ イ department に よ る resistance against compound ス ク リ ー ニ ン グ を be applied in で あ り plural の ヒ ッ を ト compounds have て い る. ま た TIGIT/CD155 interaction に つ い て は, complex X-ray crystal structure analytic か ら TIGIT の チ ロ シ ン と の combining に important な CD155 の 疎 water-based ポ ケ ッ ト を specific し バ ー チ ャ ル ス ク リ ー ニ ン グ に よ る compound の ground 込 み を be applied し た. さ ら に に synthesis を already established し て い る PD - L1 リ ガ ン ド の review 価 を い, nM オ ー ダ ー の powerful か つ specific な PD - L1 resistance against active を have す る こ と を Ming ら か と し た. This compound に に て て て て, PD-L1 progeny 伝 とTCR activator Posthumous son 伝 を transient に import し た HEK293 cells と Jurkat cells/NFAT - RE/PD - 1 の trained under で ル シ フ ェ ラ ー ゼ レ ポ ー タ ー determination of active を す る こ と に よ っ て compound の immune function of disinhibition を 検 card し た. Youdaoplaceholder0 cell-disrupting compounds と ハ ハ ブリッド compound <e:1> one に を て て て て synthesis を completed た. さ ら に research representatives ら が created し た IDO1 / TDO double resistance against compound や STAT3 resistance against compound に つ い て も cell line と animal モ デ ル で の immunological analytical を into め, い ず れ も new rules ハ イ ブ リ ッ ド compounds created の た め の リ ガ ン ド と し て could で あ る こ と を 検 card し た.

项目成果

STAT3 inhibition suppresses adaptive survival of ALK-rearranged lung cancer cells through transcriptional modulation of apoptosis.

• DOI: 10.1038/s41698-022-00254-y
• 发表时间: 2022-02-28
• 期刊: NPJ precision oncology
• 影响因子: 7.9
• 作者: Yanagimura N;Takeuchi S;Fukuda K;Arai S;Tanimoto A;Nishiyama A;Ogo N;Takahashi H;Asai A;Watanabe S;Kikuchi T;Yano S
• 通讯作者: Yano S

TIGIT-CD155結合阻害化合物スクリーニング系の構築

TIGIT-CD155结合抑制化合物筛选体系的构建

• 发表时间: 2022
• 作者: 永岡菜;村上央;小郷尚久;浅井章良
• 通讯作者: 浅井章良

Discovery of novel cysteine derivatives to improve selectivity and targeting to cancer cells using in silico modeling

发现新型半胱氨酸衍生物，以提高计算机模拟中对癌细胞的选择性和靶向性

• 发表时间: 2021
• 作者: Naohisa Ogo;Hisashi Murakami;Akira Asai
• 通讯作者: Akira Asai

The compound activating mitochondrial respiration leads PD-1 blockade efficacy even in a low immunogenic tumor

即使在低免疫原性肿瘤中，激活线粒体呼吸的化合物也能发挥 PD-1 阻断功效

• 发表时间: 2021
• 作者: Yosuke Dotsu;Daisuke Muraoka;Naohisa Ogo;Yudai Sonoda;Hideo Yagita;Hiroshi Mukae;Hiroaki Ikeda
• 通讯作者: Hiroaki Ikeda

A Brief Update on STAT3 Signaling: Current Challenges and Future Directions in Cancer Treatment

• DOI: 10.33696/signaling.2.050
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: Journal of Cellular Signaling
• 作者: K. Taniguchi;M. Tsugane;A. Asai