Molecular mechanism underlying organelle trafficking regulated by stractually diverse proton pump vacolar ATPase

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本研究は、プロトンポンプV(液胞型)-ATPaseの構造的多様性により制御されるオルガネラ輸送の原理の解明を目指し、骨代謝、血糖値調節、神経細胞の情報伝達などにおいて特徴的なオルガネラ輸送を取り上げ、各オルガネラに局在するV-ATPaseのa1、a2、a3イソフォームが、オルガネラ輸送因子をリクルートしていることを実証しようとしている。骨代謝をになう破骨細胞の分泌リソソームに局在するV-ATPaseのa3イソフォームは、小胞輸送調節因子であるRab7やその活性化因子であるGEF(Mon1-Ccz1)Mon1-Ccz1と複合体を形成する。令和4年度は、破骨細胞の分泌リソソームの輸送に関わるa3とMon1-Ccz1の結合部位を詳細に解析し、また、直接結合しているか否かについて検討した。こうした知見は、分泌リソソーム膜上でRab7が活性化される分子機構を解明するための基盤となる。インスリン顆粒は、グルコース刺激により細胞膜へ向かって移動し、刺激が解除されると細胞の内側に向かって逆向きに移動する。我々はこれまでに、V-ATPaseのa2イソフォームが、インスリン顆粒の輸送調節因子であるRab27と結合し、輸送を起こすことを見出した。令和4年度は、a2が、インスリン顆粒の輸送調節因子であるRab27の活性化因子とも結合することを示し、分子機構の全容解明に1歩近づいた。さらに、歯牙を形成するエナメル芽細胞におけるV-ATPaseの役割を解析し、その結果、エナメル芽細胞の分泌リソソームによるODAM分泌にV-ATPaseのa3が関与することがわかった。こうした知見は、エナメル芽細胞におけるODAM分泌の分子機構の解明につながる。