HSD17B4の新機能に着目した肝硬変治療薬の開発

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本研究で開発している肝硬変治療薬について以下の実験を行った。(2-1)昨年度、マウスから肝細胞、肝星細胞ならびに肝類洞内皮細胞を単離し、それぞれの膜分画を密度勾配遠心法にて調製し、ショットガン解析にて、肝星細胞特異的に発現する膜蛋白質を同定してきた。さらに詳細な解析により、肝星細胞膜でヘテロダイマーを形成する新たな分子を発見した。(2-2)これまで、肝臓では肝星細胞特異的に発現するサイトグロビンの遺伝子プロモーター制御型mCherry発現マウスから肝臓を摘出し、透明化処理した後、ライトシート顕微鏡で観察することにより、肝臓における肝星細胞の局在を3次元的に捉えることに成功してきた。しかし、肝星細胞と肝類洞内皮細胞との区別が困難であり、その分布を確定させるため、CDH5-Cre dtTomatoマウスを用いて行う準備をした（交配など）。(2-3)HSD17B4蛋白質と結合する化合物としてローソンを報告してきたが、ローソンの新たな作用が明らかになった。HSD17B4蛋白質の機能解析に重要と考え、そのローソンの新たな作用について詳細に解析した。ローソンは、細胞骨格の形成を阻害し、Hippo経路の一つであるYAP蛋白質の量ならびに活性を阻害することで、肝星細胞（マウス初代培養肝星細胞、ヒト肝星細胞株等）のコラーゲン産生を抑制することが明らかにされた。このローソンの作用は、肝星細胞のみならずヒト皮膚線維芽細胞など、他の線維芽細胞でも観察されることが明らかにされた。