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HSD17B4の新機能に着目した肝硬変治療薬の開発

聚焦HSD17B4新功能开发肝硬化治疗药物

基本信息

批准号：
21H02626
负责人：
松原勤
金额：
$ 10.65万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022-2023)Osaka City University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02626/
关键词：
HSD17B4 肝硬変肝星細胞線維化治療薬

项目摘要

本研究で開発している肝硬変治療薬について以下の実験を行った。(2-1)昨年度、マウスから肝細胞、肝星細胞ならびに肝類洞内皮細胞を単離し、それぞれの膜分画を密度勾配遠心法にて調製し、ショットガン解析にて、肝星細胞特異的に発現する膜蛋白質を同定してきた。さらに詳細な解析により、肝星細胞膜でヘテロダイマーを形成する新たな分子を発見した。(2-2)これまで、肝臓では肝星細胞特異的に発現するサイトグロビンの遺伝子プロモーター制御型mCherry発現マウスから肝臓を摘出し、透明化処理した後、ライトシート顕微鏡で観察することにより、肝臓における肝星細胞の局在を3次元的に捉えることに成功してきた。しかし、肝星細胞と肝類洞内皮細胞との区別が困難であり、その分布を確定させるため、CDH5-Cre dtTomatoマウスを用いて行う準備をした（交配など）。(2-3)HSD17B4蛋白質と結合する化合物としてローソンを報告してきたが、ローソンの新たな作用が明らかになった。HSD17B4蛋白質の機能解析に重要と考え、そのローソンの新たな作用について詳細に解析した。ローソンは、細胞骨格の形成を阻害し、Hippo経路の一つであるYAP蛋白質の量ならびに活性を阻害することで、肝星細胞（マウス初代培養肝星細胞、ヒト肝星細胞株等）のコラーゲン産生を抑制することが明らかにされた。このローソンの作用は、肝星細胞のみならずヒト皮膚線維芽細胞など、他の線維芽細胞でも観察されることが明らかにされた。

This study is intended to develop the following therapeutic options for cirrhosis: (2-1)In the past year, the membrane proteins of hepatocytes, hepatic stellate cells and hepatic cavity-like endothelial cells were isolated and analyzed by density matching and remote center modulation. A detailed analysis of the formation of new molecules in hepatic stellate cell membranes (2-2)The liver stellate cell-specific gene expression was successfully detected by micro-microscopy after transparency treatment. The liver stellate cell-specific gene expression was successfully detected by micro-microscopy. It is difficult to distinguish between hepatic stellate cells and hepatic cavity-like endothelial cells. The distribution of CDH5-Cre dtTomato cells is ready for mating. (2-3) HSD17B4 protein binding compounds are reported to have novel effects. HSD17B4 protein function analysis important examination, the new role of the solution to the detailed analysis The inhibition of cellular bone formation, the inhibition of YAP protein activity, and the inhibition of protein production in hepatic stellate cells (primary cultured hepatic stellate cells, hepatic stellate cell lines, etc.) The effect of this solution is that the liver stellate cells and the skin line cells and other line cells are detected by the light source.