自然リンパ球特異的mRNA代謝による病態制御機構の解明

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自然リンパ球（ILC: Innate lymphoid cell）は、初期の免疫応答を担う重要な細胞であり、ヘルパーサイトカイン産生を担うヘルパー自然リンパ球（ILC1、ILC2、ILC3）と細胞障害活性をもつナチュラルキラー細胞（NK細胞）に分類される。ILC1やNK細胞は抗腫瘍免疫や抗ウイルス免疫を、ILC2はアレルギー炎症や抗寄生虫免疫を、ILC3は病原性大腸菌等の細胞外病原体に対する免疫を、それぞれ誘導する。本研究では、ILCサブセットのmRNA転写後機構を明らかにすることを目的とする。哺乳類細胞のｍRNA転写後調節のなかで最終的なタンパク質発現に最も重要な機構はポリAデアデニレーションによるmRNA代謝経路と言われている。そして、哺乳類細胞におけるポリAデアニレーションで中心的役割を持つのがCCR4-NOT複合体である。ILCのmRNA代謝経路を阻害するために、CCR4-NOTのコアユニットであるCnot3の欠損誘導を行ったところ、1) 脾臓NK細胞の分化・機能障害、2) 肝臓ILC1の欠損、3) 肺ILC2の欠損、4) 消化管ILC3の分化・機能障害を認めた。そして、この機能欠損マウスを用いて、いくつかの病態モデルでの検討を行った結果、このマウスでは悪性黒色腫に対する抗腫瘍免疫・アレルゲン感作による気道アレルギー炎症・病原性大腸菌に対する抗細菌防御能が低下することが分かった。現在さらに研究を進めている。