Physiological significance of trained-innate lymphoid cells

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自然リンパ球は、炎症初期にサイトカインを産生することにより免疫の方向性を決める大事な免疫細胞である。主にヘルパーサイトカインを産生する自然リンパ球はそのタイプによりILC1、ILC2、ILC3に分類され、細胞傷害活性を発揮するキラー自然リンパ球はNK細胞である。ILC1は抗ウイルス免疫・抗腫瘍免疫を、ILC2は抗寄生虫免疫・アレルギー炎症を、ILC3は抗細菌免疫を誘導する。自然リンパ球は、一度炎症を経験した後に長期生存し、2次刺激に対して抗原非特異的に炎症を誘導する機能（訓練免疫機能）をもつが、その生理的機能は未だ明らかになっていない。そこで本研究では、①活性化し訓練を受けたILCを追跡する動物モデルを作成し、②活性化ILCのみを除去する動物モデルの作製を目標とする。本年度は慢性アレルギー炎症により過剰に活性化し、TIGITを発現したILC2（疲弊様ILC2）を追跡した。ILC2は肺に常在しアレルゲンの侵入により活性化しアレルギー炎症を誘導する。ILC2は適切に試験管内培養を行うとセルライン化するため、今まで過剰な活性化で細胞を起こすとは考えられていなかった。しかし、生体内ではアレルギー炎症によって無限に増殖することはない。私達は、1) TIGIT陽性ILC2は、非常に活性化したILC2であり、慢性アレルギーの間、常に誘導されていること、2) 生体内ですぐに細胞死を迎えること、3) ILC2の近くにいるマクロファージ（食細胞）がTIGITのリガンドであるCD155を発現し、TIGIT陽性ILC2に細胞死を誘導すること、4) TIGIT陽性ILC2の細胞死を阻害すると、慢性気道アレルギー炎症が増悪すること、を明らかにした。以上より、過剰に活性化したTIGIT陽性ILC2が生体から除去されることは、過剰な炎症を抑制するための大事な生体防御システムであることが分かった。この細胞死は新しい概念であり、ILC2のActivation-induced cell death: AICD（活性化による細胞死）と名付けた。