Optical Imaging and Control of Tumor Microenvironment

肿瘤微环境的光学成像和控制

基本信息

批准号：
21H02715
负责人：
寺井健太
金额：
$ 9.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

プロスタグランジンE2(PGE2)は腫瘍微小環境において、がん免疫を抑制することが知られており、我々はその分泌機序の一端を明らかにしている。本年は生体マウス皮膚基底層と培養細胞におけるPGE2分泌機序について、光遺伝学によりカルシウムシグナルの再構築を行い、生体内の皮膚上皮におけるカルシウムシグナルの表現型の一端と、そのメカニズムを明らかにした。プロテインキナーゼA(PKA)はcAMPの細胞内濃度上昇により活性化することが知られている。我々はこのPKA活性を可視化するツールを用いて犬腎上皮細胞(MDCK)とマウス皮膚基底層を観察したところ、同心円状に広がるPKA活性化を世界で初めて見出すことに成功した。この事象にradial spread of PKA activation (RSPA) と名付け、詳細な分子機構を解析した。その結果、RSPAはPGE2の分泌を介することが明らかとなった。更に、このPGE2分泌はカルシウムシグナル阻害によって抑制されたので、光遺伝学ツールを用いてカルシウムシグナルとPGE2分泌の関連性を解析した。その結果、PGE2分泌は、カルシウムシグナルの閾値によって制御されていることが明らかとなった。また、皮膚基底層におけるPGE2分泌には、上皮成長因子受容体(EGFR)の下流に存在する、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)の活性が寄与している事は知られている。我々は、このERK活性が PGE2分泌過程におけるカルシウムシグナルの閾値を決定している事を見出した。また、これらの内容を既に論文としてまとめ、Pre-printとして発表している。

众所周知，前列腺素E2（PGE2）可以抑制肿瘤微环境中的癌症免疫，我们已经阐明了其分泌机制的一部分。今年，我们使用光遗传学对钙信号进行了重建，涉及小鼠皮肤和培养细胞基础层中PGE2分泌的机理，揭示了体内皮肤上皮及其机制中钙信号的表型之一。已知蛋白激酶A（PKA）通过增加细胞内浓度的cAMP被激活。使用此工具可视化PKA活性，我们观察到犬肾上皮细胞（MDCK）和小鼠皮肤基础层，我们在世界上首次成功发现了同心PKA激活。该事件称为PKA激活（RSPA）的径向扩散，并分析了详细的分子机制。结果，发现RSPA介导了PGE2的分泌。此外，由于钙信号抑制抑制了这种PGE2分泌，因此使用光遗传学工具分析了钙信号与PGE2分泌之间的关联。结果，揭示了PGE2分泌受钙信号阈值调节。还知道，位于表皮生长因子受体（EGFR）下游的细胞外信号调节激酶（ERK）的活性有助于皮肤基底层的PGE2分泌。我们发现这种ERK活性决定了PGE2分泌过程中钙信号的阈值。此外，这些内容已经被编译成论文并作为预印刷出版。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Calcium transients trigger switch-like discharge of prostaglandin E2 (PGE2) in an ERK-dependent manner

钙瞬变以 ERK 依赖性方式触发前列腺素 E2 (PGE2) 的开关式放电

DOI：
10.7554/elife.86727.1
发表时间：
2023
期刊：
eLife
影响因子：
7.7
作者：
Watabe Tetsuya;Yamahira Shinya;Takakura Kanako;Thumkeo Dean;Narumiya Shuh;Matsuda Michiyuki;Terai Kenta
通讯作者：
Terai Kenta

A feedback loop between lamellipodial extension and HGF-ERK signaling specifies leader cells during collective cell migration