病原性レプトスピラによる細胞間接着装置の破壊戦略の解明

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レプトスピラ症の病原体レプトスピラは、皮膚から血流に入り、全身へと拡がる。腎障害や肺出血などを伴う重症型は、死に直結することもあるが、本菌が上皮バリアーを破壊するメカニズムは理解されていない。細胞間接着装置は、上皮細胞シートのバリアとして働き、シグナル伝達や臓器機能の維持にも重要である。細胞間接着装置は、膜タンパク質であるE-cadherinを中心分子とし、E-cadherinの細胞質側には多数の裏打ちタンパク質が存在する。また、細胞質側には細胞膜と平行に走行するアクチン束が集まっている。本研究課題では、病原性レプトスピラがどのような分子やシグナルを介して細胞間接着装置を破壊するかを明らかにし、レプトスピラの標的臓器への移行を遮断するための新たな治療法への分子基盤構築を目指す。研究代表者はこれまで、病原性レプトスピラの細胞間接着装置の破壊には、E-cadherinの細胞内輸送と細胞骨格の再編成が誘導されることを報告してきた。令和4年度は、病原性レプトスピラは細胞間接着装置の構成分子であるp0071とp120-cateninの分解を誘導することを明らかにした。これらの2つのタンパク質は上皮細胞のE-cadherinの膜局在に重要な役割を果たす裏打ちタンパク質である。また、p120-cateninの分解はプロテオソームとリソソーム阻害剤の相乗効果で阻止され、p0071の分解はシステインプロテアーゼ阻害剤で阻止された。これらの結果は、病原性レプトスピラは宿主細胞のタンパク質分解機構を利用し、複数のタンパク質分解経路を使用することによって効率よく細胞間接着装置を破壊することを示した。