病原性レプトスピラによる細胞間接着装置の破壊戦略の解明

阐明致病性钩端螺旋体病对细胞间粘附装置的破坏策略

• 批准号: 21H02732
• 负责人: Toma Claudia
• 金额: $ 10.65万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02732/
• 关键词: レプトスピラ; 上皮細胞; 細胞間接着装置; 尿細管上皮細胞

レプトスピラ症の病原体レプトスピラは、皮膚から血流に入り、全身へと拡がる。腎障害や肺出血などを伴う重症型は、死に直結することもあるが、本菌が上皮バリアーを破壊するメカニズムは理解されていない。細胞間接着装置は、上皮細胞シートのバリアとして働き、シグナル伝達や臓器機能の維持にも重要である。細胞間接着装置は、膜タンパク質であるE-cadherinを中心分子とし、E-cadherinの細胞質側には多数の裏打ちタンパク質が存在する。また、細胞質側には細胞膜と平行に走行するアクチン束が集まっている。本研究課題では、病原性レプトスピラがどのような分子やシグナルを介して細胞間接着装置を破壊するかを明らかにし、レプトスピラの標的臓器への移行を遮断するための新たな治療法への分子基盤構築を目指す。研究代表者はこれまで、病原性レプトスピラの細胞間接着装置の破壊には、E-cadherinの細胞内輸送と細胞骨格の再編成が誘導されることを報告してきた。令和4年度は、病原性レプトスピラは細胞間接着装置の構成分子であるp0071とp120-cateninの分解を誘導することを明らかにした。これらの2つのタンパク質は上皮細胞のE-cadherinの膜局在に重要な役割を果たす裏打ちタンパク質である。また、p120-cateninの分解はプロテオソームとリソソーム阻害剤の相乗効果で阻止され、p0071の分解はシステインプロテアーゼ阻害剤で阻止された。これらの結果は、病原性レプトスピラは宿主細胞のタンパク質分解機構を利用し、複数のタンパク質分解経路を使用することによって効率よく細胞間接着装置を破壊することを示した。

钩端螺旋体病的病原体钩端螺旋体进入皮肤的血液并散布在整个体内。肾脏损伤和肺出血的严重类型可能直接导致死亡，但是该细菌破坏上皮屏障的机制尚不清楚。细胞间粘附装置充当上皮细胞表的障碍，对于信号传导和维持器官功能也很重要。细胞间粘附装置由膜蛋白E-钙粘着蛋白作为中心分子组成，并且E-钙粘着蛋白的细胞质侧有许多衬里蛋白。此外，平行于细胞膜的肌动蛋白束聚集在细胞质侧。该研究主题旨在阐明哪些分子和信号是致病性钩端螺旋体破坏细胞 - 细胞粘附装置，并为新疗法建立一个分子基础，以阻止钩端螺旋体向靶器官的过渡。研究者先前已经报道说，致病性钩螺旋体的细胞间粘附装置的破坏会诱导细胞内转运和细胞骨架重排。在2022年，揭示了致病性钩端螺旋体会诱导P0071和P120-catenin的降解，P0071和P120-catenin是细胞间粘附装置的组成分子。这两种蛋白质是衬里蛋白，它们在上皮细胞中e-钙粘着蛋白的膜定位中起重要作用。此外，蛋白体和溶酶体抑制剂的协同作用阻止了P120-catenin的降解，并且P0071的降解被半胱氨酸蛋白酶抑制剂阻断。这些结果表明，致病性钩端螺旋体利用宿主细胞的蛋白水解机制，并通过使用多种蛋白水解途径有效地破坏细胞间粘附装置。

项目成果

Leptospira interrogans strategies for Junctional Complex disassembling.

钩端螺旋体询问连接复合体拆卸的策略。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tokumon R;Sebastian I;Yamashiro T;& Toma C.
• 通讯作者: & Toma C.

Leptospira interrogans induces decrease of proteins involved in junction stabilization

问号钩端螺旋体诱导参与连接稳定的蛋白质减少

• 发表时间: 2022
• 作者: Romina Tokumon;Isabel Sebastian;Yuta Hashimoto;Tetsu Yamashiro;Claudia Toma
• 通讯作者: Claudia Toma

病原細菌が臓器を壊して感染する仕組みを解明～レプトスピラ症の新しい予防・治療法開発に期待～

阐明病原菌破坏器官并感染器官的机制 - 对开发钩端螺旋体病防治新方法的期望 -

Elucidating Leptospira interrogans strategies to disassemble the junctional complex.

阐明问号钩端螺旋体拆卸连接复合体的策略。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tokumon R.;Oonishi M.;Sebastian I.;Yamashiro T.;& Toma C.
• 通讯作者: & Toma C.

世界遺産・西表島における「レプトスピラ症」の病原体を 土壌培養と環境DNAから総合分析

利用土壤培养和环境DNA对世界遗产西表岛钩端螺旋体病病原体进行综合分析