T細胞におけるDAMPs-GPCRs経路活性化を介した腸管炎症制御機構の解明

阐明 T 细胞中 DAMPs-GPCRs 通路激活介导的肠道炎症控制机制

• 批准号: 21H02747
• 负责人: 香山 尚子
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02747/
• 关键词: 粘膜免疫; 潰瘍性大腸炎; GPCRs; DAMPs; 炎症性腸疾患

潰瘍性大腸炎とクローン病に大別される炎症性腸疾患(IBD)は、日本において患者数が増加している疾患であるが、根本的治療法の開発に至っていない。細胞傷害関連分子パターン(DAMPs)による無菌性炎症の誘導は、組織修復および生体恒常性維持に必須である。しかし、過剰もしくは遷延性のDAMPs依存的な炎症応答は組織破壊につながるため、内在性DAMPsの量およびシグナル伝達経路は厳密に制御される必要がある。本研究では、GPCRsを介したDAMPsの認識が腸管恒常性維持および腸管炎症発症とその病態におよぼす影響を明らかにすることで、新規治療法開発の基礎基盤提供を目指す。研究代表者は、2021年度実施研究において、野生型マウスに比べP2ry14欠損マウスでデキストラン硫酸塩(DSS)誘導性大腸炎の軽減が示されることを見出していた。2022年度実施研究において、潰瘍性大腸炎患者の腸管組織ではDAMPsの一種であるUDPglucoseを認識する受容体P2RY14の発現が亢進していることを明らかにした。さらに、マウス大腸において自然免疫細胞である好酸球特異的にP2ry14が高発現していることを見出した。そこで、DSSを投与したP2ry14欠損マウスに、野生型マウスおよびP2ry14欠損マウスの骨髄から回収した好酸球を腹腔内投与し、DSS誘導性大腸炎の重症度を解析した。その結果、野生型マウス由来の好酸球を移入したP2ry14欠損マウスにおいて大腸炎の重症化が示された。さらに、P2ry14欠損マウスの大腸好酸球に比べ、野生型マウスの大腸好酸球では、UDP-glucose刺激後、MAPKシグナル経路およびErkシグナル経路の活性化を伴うケモカイン/サイトカインの産生亢進が起こることが明らかとなった。

Inflammatory bowel disease (IBD) is a major cause of ulcerative colitis, and the number of IBD patients in Japan is increasing. Cell damage-associated molecules (DAMPs) are essential for the induction of aseptic inflammation, tissue repair, and maintenance of biological homeostasis. The inflammatory response to persistent DAMPs depends on tissue breakdown, and the amount of intrinsic DAMPs depends on pathway control. This study aims to provide insights into the role of GPCRs in DAMPs in the maintenance of intestinal homeostasis and the development of pathologies in intestinal inflammation, and to provide guidance for the development of new therapeutic approaches. The study representative said that in the year 2021, the wild-type virus was found to be more harmful than P2 ry14, and the reduction of sulfuric acid (DSS)-induced colitis was shown. In the 2022 study, intestinal tissues of patients with ulcerative colitis were identified as a type of DAMPs, and the expression of P2RY14 was increased. P2ry14 is highly expressed in the large intestine. Analysis of the severity of DSS-induced colitis after intraperitoneal administration of DSS-induced colitis As a result, wild-type bacteria derived from P2ry14 were found to be more severe in colitis. After UDP-glucose stimulation, MAPK pathway was activated and the production of protein/protein was increased.