新規細胞機能操作ツールを用いた中枢性疾患発症メカニズムの理解

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脳や脊髄といった中枢神経系組織には、多様なマクロファージが存在する。実質内に存在するミクログリアに加え、髄膜や血管周囲空間には脳境界マクロファージ(CAMs)が存在し、それぞれの分布領域において重要な役割を担っていると考えらえれる。その遺伝子発現プロファイルの類似性が大きな足枷となり、これまでそれぞれの機能を正確に分けて解析されてこなかった。本研究は、申請者が独自に開発したミクログリアおよびCAMs特異的な遺伝子改変マウスを用いて、それぞれの細胞種特異的機能操作ツールを作成し、中枢神経系疾患発症時におけるミクログリアおよびCAMsの動態や分布、遺伝子発現プロファイルに関する時空間的情報を正確に把握し、それぞれの細胞機能を明確にすることで、中枢神経系疾患発症への寄与に関する理解を深めることを目的とした。本年度は、特にミクログリアもしくはCAMsの細胞機能を特異的に操作するツール（Cre-loxPシステムを用いた遺伝子制御による機能操作など）の作成を進め、その機能性を確認すること、また新たに開発したfate-mappingツールを用いて中枢神経系疾患時におけるミクログリアおよびCAMsの分布動態を時空間的に解析することを目的とした。その結果、①ミクログリアには影響を与えず、CAMsのみを特異的に消失させることができるツールの開発に成功した。また、神経障害性疼痛モデル動物を用いて解析した結果、予想に反して、CAMsは神経損傷の前後で、その分布パターンに変化は生じなかった。今後は、他の中枢神経系疾患モデル動物を用いた、より詳細な解析を進める。