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神経因性疼痛におけるIFN-γを介したミクログリアの活性化機構

IFN-γ介导的小胶质细胞激活神经病理性疼痛的机制

基本信息

批准号：
08J05285
负责人：
増田隆博
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

神経損傷後、脊髄後角ミクログリアで転写因子IRF8が発現増加することが明らかになったころから、レンチウィルスベクターを用いて、IRF8分子を初代培養ミクログリア細胞に強制発現させ、IRF8の役割の解明を試みた。その結果、IRF8の発現増加に伴い、ミクログリアの活動性に重要な役割を持つP2Y12受容体やP2X4受容体、免疫応答に関わるToll-like受容体、神経活動に影響を及ぼし得る炎症性サイトカインのIl-1βなどの因子が発現誘導された。次にIRF8を遺伝子導入したミクログリア細胞を正常マウスの脊髄腔内に投与した結果、痛み行動が誘発された。一方で、DNA結合能力を消失した変異型IRF8用いた場合には、遺伝子発現増加および痛み行動は誘発されなかった。以上の結果から、IRF8はDNAへの結合依存的にミクログリア細胞を過活動状態へと移行させるのに重要な役割を持つと考えられる。そこで実際の神経障害性疼痛モデルマウスを用いて、IRF8の役割について検討を行った。末梢神経損傷後、野生型マウスの損傷側脊髄内において、IRF8の発現増加と伴って、P2Y12受容体やIL-1βなどの様々なミクログリア疼痛関連因子の発現増加が観察された。一方で、IRF8欠損マウスの脊髄内においては、これら因子の発現増加が顕著に抑制された。以上の結果から、末梢神経損傷後、損傷側脊髄ミクログリアで発現増加したIRF8は、様々な因子の発現増加を伴った過活動状態への移行において、極めて重要な役割を果たしていると考えられる。本研究は、IRF8の中枢神経系における役割および神経障害性疼痛発症における役割を初めて明らかにしたのみならず、様々な中枢性疾患発症に寄与していることが明らかになっているミクログリア細胞の過活動状態への移行に重要な役割を果たしている転写因子としてIRF8を特定したという点で非常に重要な研究であり、神経因性疼痛の全容解明に向け、大きく前進すると共に、様々な中枢性疾患をターゲットにした研究への応用が期待される。

After nerve injury, the expression of IRF8 increased, and the expression of IRF8 was tested in primary culture. The results showed that the development of IRF8 was associated with the activity of IRF8, the activity of IRF 8 The next step is to introduce IRF8 gene into normal cells, and to induce pain. On the one hand, DNA binding ability disappears and changes dramatically when IRF8 is used. However, increased gene expression and painful actions are induced. The above results show that IRF8 is a DNA binding dependent protein. This is the first time that I have experienced neuropathic pain. After peripheral nerve injury, increased expression of IRF8, IL-1β and P2Y12 receptors were observed in the injured lateral ridge of wild-type mice. IRF-8 is not good enough for you. The above results show that after the peripheral nerve injury, the development of the injury side ridge increases, and the development of the IRF8 factor increases, and the transition of the activity state increases. This study is very important to investigate the role of IRF 8 in the development of neuropathic pain. The study of neuropathic pain is expected to be carried out in the future.