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DNA修復分子の核内輸送機構を標的とする新たな合成致死がん治療の開発基盤研究

开发针对 DNA 修复分子核转运机制的新型合成致命癌症治疗方法的基础研究

基本信息

批准号：
21H02759
负责人：
中西啓
金额：
$ 10.65万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02759/
关键词：
BRCA2 KPNA7 Importinβ 核輸送合成致死性

项目摘要

本研究は、KPNA7(Karyopherin αまたはImportinα)の機能を阻害する低分子化合物を見出すため、遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2の核移行及び核内のDNAの損傷修復を阻止する研究開発を目指すものである。BRCA2は、核内でDNA損傷修復やゲノムの安定性維持に関わる重要なタンパク質であるが、BRCA2の核輸送メカニズムは未だ明らかにされていない。そこで、当初の予定にしたがってBRCA2の核輸送メカニズムの解析を試みた。BRCA2は、C末端に2つの核移行シグナル(NLS)を有し、このNLSを介して核へ輸送される。我々は、これまでBRCA2と相互作用するタンパク質の中に核内輸送体であるKPNA7を見出した。KPNAは、ヒトにおいて、7つのサブタイプが存在し、Importinβと複合体を形成して標的タンパク質を核に輸送する。Importinβは核輸送因子であり、核と細胞質間を隔てる核膜孔複合体と相互作用することによって、タンパク質を核へ輸送する。今回、我々は、KPNA5とKPNA7のMajor NLS結合領域が、BRCA2と相互作用することを明らかにした。また、KPNA1から7全てを発現するU2OS、MCF7細胞において、siRNAによるKPNA7ノックダウンは、BRCA2の核局在を阻害した。一方、KPNA7を発現しないHeLaS3細胞では、KPNA5の発現抑制がBRCA2の核局在を阻害した。さらに、ImportinβノックダウンU2OS細胞は、KPNA7とBRCA2の核局在が阻害された。KPNA7は、BRCA2とImportinβと相互作用して、BRCA2とImportinβは相互作用しなかった。これらの結果は、BRCA2がKPNA1～７の中で優先的にKPNA7と結合し、Importinβと複合体を形成することで核へ輸送されることを示唆した。

In this study, KPNA7 (Karyopherin The function of α (Importinα) is to block the function of low-molecular compounds, and it is the cause of postpartum breast cancer. Research on the prevention of nuclear migration of BRCA2 and damage repair of DNA in the nucleus has been launched. BRCA2 is important for repairing DNA damage in the nucleus and maintaining stability.パク性であるが, BRCA2のnuclear transport メカニズムは无だ明らかにされていない.そこで、The original decision was made to analyze the nuclear transport of BRCA2 and try it out. BRCA2, C-terminal 2, nuclear migration, NLS (NLS), nuclear transport. I'm using the BRCA2 and BRCA2-interacting materials in the nuclear transporter KPNA7. KPNA, ヒトにおいて, 7つのサブタイプが existence, Importinβ and complex を formation and して standard タンパク qualitative and を nuclear transport する. Importin β is a nuclear transport factor, a nuclear and cytoplasmic septum, a nuclear membrane pore complex, an interaction, and a nuclear transport factor. This time, I am 々は, KPNA5 and KPNA7のMajor NLS binding domain が, BRCA2 and interaction することを明らかにした.また, KPNA1から7全てを発appearsするU2OS, MCF7 cells において, siRNAによるKPNA7ノックダウンは, BRCA2の国产在した. On the one hand, KPNA7 is present in HeLaS3 cells, and KPNA5 is present in inhibiting BRCA2 and inhibiting it.さらに、ImportinβノックダウンU2OS cells は、KPNA7 and BRCA2 のNUCL is blocking された. KPNA7は, BRCA2 and Importinβとinteraction, BRCA2 and Importinβ, interaction. The result of これらの, BRCA2 and KPNA1～７の are preferentially combined with KPNA7 and the Importinβ complex is formed and the nucleus is transported and the されることをshows the direction of した.