The roles of adipocytes in stemness regulation

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脂肪細胞はエネルギーの貯蔵や代謝に働くほか、各種のアディポカインの分泌を介してさまざまな生体機能を制御する。私たちは脂肪組織がアディポカインの分泌を介してがん幹細胞性を亢進することを見出した。本研究では、結合組織の一員として全身に分布する脂肪細胞が、「幹細胞性」の制御を通じて正常組織形成、がん発生、およびがん転移の三局面で働く仕組みを解明する。本年度は、アディプシン・ノックアウトマウスを解析して、乳腺組織発生に脂肪細胞およびその分泌因子アディプシンが関与することを見出した。さらに、アディプシンをはじめとしたアディポカインが、乳がんや卵巣がんなどのがん幹細胞性を促進する多面的な分子機構を明らかにした。１．正常乳腺発生におけるアディプシンの役割：発生および妊娠時の乳腺構造をホールマウント染色により解析した。アディプシン・ノックアウトでも乳管自体は形成されるが、その分岐や伸長などに異常が起こる可能性が示唆された。そこでその機構をさらに解明するため、乳腺上皮のフローサイトメトリー解析による乳腺上皮細胞分画の検討などを進めている。２．アディプシンによる多面的ながん幹細胞性制御機構：アディプシンがオートクライン制御因子として乳腺脂肪細胞からの肝細胞増殖因子（HGF）の分泌を促進することを見出した。HGFは、乳がん異種移植腫瘍（PDX）細胞のスフェア形成能を増加し、がん幹細胞遺伝子の発現を亢進し、アディプシン・ノックアウト脂肪細胞と共移植した乳がんPDX細胞の腫瘍形成能を回復させた。３．卵巣がんをモデルとした転移促進機構解析：卵巣がんは脂肪組織に富む大網などの腹膜組織に転移指向性がある。がん患者手術検体より腹膜脂肪細胞を分離し、その分泌因子を同定した。さらに、その分泌因子の発現抑制や酵素活性変異体の導入によりがん幹細胞と脂肪細胞の相互作用が促進される分子機構を解明した。