Synthetic lethality with gene silencing

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遺伝子機能欠失を利用した創薬のために合成致死が注目されているが、利用可能な突然変異が少ないためにこれまでの成功例は限られる。研究代表者は、従来、DNAメチル化異常は突然変異に比べて非常に多く存在することを見いだしており、研究開始前までに、FAT4遺伝子のDNAメチル化異常がβ-catenin阻害と合成致死である可能性も見いだした。本研究では、新たなDNAメチル化合成致死を着実に得ると同時に、合成致死の全く新しい起点となるエピゲノム異常を解明する。2年目の本年度は、メチル化合成致死の新規組み合わせとしてSMARCA1メチル化とピリミジン合成経路の阻害の組み合わせを同定した。この組み合わせの有用性を実験的に検証するために、SMARCA1がメチル化されている細胞株（44As3、AGS、GC2、KatoIII、RKO）、及び、メチル化されていない細胞株（MKN7、MKN45、N87、TMK1、HT29、T84）をピリミジン合成経路阻害剤BAY 2402234で処理した。その結果、メチル化細胞株においては増殖抑制が認められたにに対して、非メチル化細胞株では認められなかった。このことから、SMARCA1がメチル化されているがん細胞はピリミジン合成経路の阻害に対して高感受性であることが示された。また、遺伝子サイレンシングとは異なる機序でのメチル化合成致死を解明するために、エンハンサー領域のメチル化を起点とした新規メチル化合成致死の組み合わせ候補を探索した。その結果、胃がんにおいて4個、肺がんにおいて57個の組み合わせを同定した。