Synthetic lethality with gene silencing

基因沉默的综合致死率

基本信息

项目摘要

遺伝子機能欠失を利用した創薬のために合成致死が注目されているが、利用可能な突然変異が少ないためにこれまでの成功例は限られる。研究代表者は、従来、DNAメチル化異常は突然変異に比べて非常に多く存在することを見いだしており、研究開始前までに、FAT4遺伝子のDNAメチル化異常がβ-catenin阻害と合成致死である可能性も見いだした。本研究では、新たなDNAメチル化合成致死を着実に得ると同時に、合成致死の全く新しい起点となるエピゲノム異常を解明する。2年目の本年度は、メチル化合成致死の新規組み合わせとしてSMARCA1メチル化とピリミジン合成経路の阻害の組み合わせを同定した。この組み合わせの有用性を実験的に検証するために、SMARCA1がメチル化されている細胞株(44As3、AGS、GC2、KatoIII、RKO)、及び、メチル化されていない細胞株(MKN7、MKN45、N87、TMK1、HT29、T84)をピリミジン合成経路阻害剤BAY 2402234で処理した。その結果、メチル化細胞株においては増殖抑制が認められたにに対して、非メチル化細胞株では認められなかった。このことから、SMARCA1がメチル化されているがん細胞はピリミジン合成経路の阻害に対して高感受性であることが示された。また、遺伝子サイレンシングとは異なる機序でのメチル化合成致死を解明するために、エンハンサー領域のメチル化を起点とした新規メチル化合成致死の組み合わせ候補を探索した。その結果、胃がんにおいて4個、肺がんにおいて57個の組み合わせを同定した。
Heritage 伝 function owe son lost を using し た gen 薬 の た め に synthetic lethal が attention さ れ て い る が less, may use な suddenly - different が な い た め に こ れ ま で の successful cases は limit ら れ る. Represent は, 従, DNA メ チ ル mineralization anomaly は suddenly - different に than べ て very に す more く る こ と を see い だ し て お り, prior to the start of the study ま で に, FAT4 but 伝 の DNA メ チ ル mineralization anomaly が beta catenin resistance against と synthetic lethal で あ る も likely see い だ し た. This study で は, new た な DNA メ チ ル combined into a lethal を with be に have る と に at the same time, synthetic lethal の く all new し い starting point と な る エ ピ ゲ ノ ム abnormal を interpret す る. 2 years の は this year, メ チ ル combined into a lethal の new rules set み close わ せ と し て SMARCA1 メ チ ル change と ピ リ ミ ジ ン synthetic の 経 road resistance against の み close わ せ を with fixed し た. こ の group み close わ せ の usefulness を be 験 of に 検 card す る た め に, SMARCA1 が メ チ ル change さ れ て い る cell line (44 as3, AGS, GC2, KatoIII, RKO), and び, メ チ ル change さ れ て い な い cell line (MKN7 MKN45 N87, TMK1, HT29, T84) presented を ピ Youdaoplaceholder0 リ ジ ジ ジ synthetic road antagonist BAY 2402234で processing た た. そ の results, メ チ ル change cell lines に お い て は raised colonization inhibit が recognize め ら れ た に に し seaborne て, non メ チ ル change cell lines で は recognize め ら れ な か っ た. こ の こ と か ら, SMARCA1 が メ チ ル change さ れ て い る が ん cells は ピ リ ミ ジ ン synthetic の 経 road resistance against に し seaborne て high susceptibility で あ る こ と が shown さ れ た. ま た, but 伝 サ イ レ ン シ ン グ と は different な る machine sequence で の メ チ ル combined into a lethal を interpret す る た め に, エ ン ハ ン サ ー field の メ チ ル change を starting point と し た new rules メ チ ル combining them into deadly の group み わ せ alternate を explore し た. Youdaoplaceholder0 そ results, 4 gastric がんにお て て, 57 lung がんにお て て み groups み and わせを jointly determined た た.

项目成果

期刊论文数量(31)
专著数量(0)
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专利数量(0)
Methylation synthetic lethality: large scale isolation of candidate combinationse
甲基化合成致死率:候选组合的大规模分离
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山下聡;竹島秀幸;牛島俊和
  • 通讯作者:
    牛島俊和
Methylation synthetic lethality: methylation-silenced genes as a rich source of combination partners for synthetic lethality
甲基化合成致死率:甲基化沉默基因作为合成致死率组合伙伴的丰富来源
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ushijima Toshikazu;Yamashita Satoshi;Takeshima Hideyuki;Ebata Takahiro;Furuichi Yumi
  • 通讯作者:
    Furuichi Yumi
Influence of degree of DNA degradation in formalin-fixed and paraffin-embedded tissue samples on accuracy of genome-wide DNA methylation analysis
  • DOI:
    10.2217/epi-2020-0431
  • 发表时间:
    2021-04-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.8
  • 作者:
    Ueda, Sho;Yamashita, Satoshi;Ushijima, Toshikazu
  • 通讯作者:
    Ushijima, Toshikazu
Combination of a synthetic retinoid and a DNA demethylating agent induced differentiation of neuroblastoma through retinoic acid signal reprogramming
合成类维生素A和DNA去甲基化剂的组合通过视黄酸信号重编程诱导神经母细胞瘤的分化
  • DOI:
    10.1038/s41416-021-01571-y
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Hattori Naoko;Asada Kiyoshi;Miyajima Nozomu;Mori Akiko;Nakanishi Yoko;Kimura Kana;Wakabayashi Mika;Takeshima Hideyuki;Nitani Chika;Hara Junichi;Ushijima Toshikazu
  • 通讯作者:
    Ushijima Toshikazu
DNAメチル化サイレンシングに着目したパラログ合成致死の同定
以 DNA 甲基化沉默为重点的致命旁系同源合成的鉴定
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    江畑貴大;竹島秀幸;古市ゆみ;牛島俊和
  • 通讯作者:
    牛島俊和
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牛島 俊和其他文献

神経芽腫の強力予後因子としてのDNAメチル化
DNA甲基化作为神经母细胞瘤的强大预后因素
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Nakajima;T.;Yamashita;S.;Maekita;T.;Niwa;T.;Nakazawa;K.;and Ushijima;T.;牛島 俊和
  • 通讯作者:
    牛島 俊和
Analysis of dopaminergic dysfunction-related molecules in the developmental stage of Parkinson's disease using human disease-specific iPS cells
利用人类疾病特异性 iPS 细胞分析帕金森病发育阶段的多巴胺能功能障碍相关分子
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    葛巻 直子;須田雪明;岩澤千鶴;成田道子;渡邉 萌;田村 英紀; 五十嵐 勝秀;牛島 俊和;服部 信孝,岡野栄之;成田年
  • 通讯作者:
    成田年
成人 T 細胞白血病/リンパ腫における DNA メチル化異常の細胞生物学的意義と治療標的としての可能性
成人 T 细胞白血病/淋巴瘤中异常 DNA 甲基化的细胞生物学意义及其作为治疗靶点的潜力
  • DOI:
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    渡邉 達郎;嬉野 博志;山下 聡;牛島 俊和;岡田 誠治;末岡 榮三朗;木村 晋也
  • 通讯作者:
    木村 晋也
新規デシタビンプロドラッグOR21は分化及びがん抑制遺伝子の発現を誘導する
新型地西他滨前药 OR21 诱导肿瘤抑制基因的分化和表达
  • DOI:
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    嬉野 博志;渡邉 達郎;通山 薫;岡田 誠治;原田 浩徳;牛島 俊和;木村 晋也
  • 通讯作者:
    木村 晋也
マウス炎症性大腸発がんにおけるDNAメチル化の意義
DNA甲基化在小鼠炎症性结肠癌发生中的意义
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    波多野裕一郎;橋本恭一;平田 暁大;富田 弘之;久野 壽也;高松 学;山下 聡;武藤 誠;原 明;牛島 俊和;山田 泰広
  • 通讯作者:
    山田 泰広

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  • 作者:
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