マイクロサテライト高度不安定性がんの免疫回避メカニズム解明

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マイクロサテライト高度不安定性（MSI-H）腫瘍に対して免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は顕著な効果を示し臨床上の有用性が示されているが、少なくとも半数程度の症例に対しては十分な効果が得られない。本研究課題ではゲノム異常に由来する転写制御異常と腫瘍免疫の相互作用の詳細な分子メカニズムを解明し、ICIをはじめとした腫瘍免疫療法の改良・開発のための基礎的知見を得ることを目的とする。子宮体癌のおよそ20%はマイクロサテライト不安定性を示す。MSI-H大腸癌と同様にICIが有効となることが期待されているが、大腸とは異なる臓器特異性な微小環境を有し、遺伝子変異の特徴も異なり、MSI-H大腸癌とは異なる免疫応答性を示すと考えられる。本年度は子宮体癌のエクソームシーケンスを実施し、そのデータ解析を進めた。子宮体癌のMSI-H腫瘍ではPOLE変異も共存することがしばしばあった。遺伝子変異シグナチャーは、MSI-Hシグナチャーを示すものと、POLEシグナチャーを示すものがあり、変異の獲得プロセスを反映している可能性が考えられた。更なる病態解明を進めるために、網羅的全長転写産物解析（Iso-seq）を行い、シーケンスデータを取得した。並行して、ICIを投与されたMSI-H消化器腫瘍のトランスクリプトーム解析を進め、MSI-H腫瘍におけるICI治療有効性と関連する遺伝子発現プロファイルを解析した。ICI不応性の症例では上皮間葉転換・血管新生等のプロファイルが有意であり、特に血管内皮増殖因子A（VEGFA）の発現がこれらのプロファイルに関与しており、予後不良因子となることを明らかにした。