Creation of Next Generation Antibody Drug Conjugate Therapeutics for Advanced Cancer

开发治疗晚期癌症的下一代抗体药物偶联疗法

• 批准号: 21H02779
• 负责人: 杉山 暁
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02779/
• 关键词: antibody drug conjugate; duocarmycin; Yatakemycin; nanobody; affibody; VHH; duocarmyucin; antibody mimetics; single domain antibody; Cupid; Psyche; antibody mimetic; Affibody; Silicon Phthalocyanine; photosensitizer; Axially Substituted; H

再発や転移を伴い体内に広がった進行がんに対する副作用の少ない治療薬開発は、 がん研究における最大の目標である。がん細胞は複数の変 異をもった細胞が 集まっており、 複合的な標的に最適な作用機序をもつ治療薬を届ける基本技術が必要である。本研究では、高殺細胞活性を目的部位まで運び、その目的部位で活 性化する薬物送達系の最適化を行い高い治療指数(therapeutic index)を達 成し、その効果を複数のがんへ適応する ことを目的とする。これにより希少がんや従 来根治が困難と考えられてきた進行がんに対して高い治 療効果を少ない副作用を両立した治療法を確立することである。2021年度は、低免疫原性、ビオチン非結合性を有する改変ストレプトアビジン (Cupid)に affibody (ZHER2:342, ZEGFR, ZHER3など) を融合したaffibody-Cupid分子を大腸菌のインクルージョンボディーからがん細胞ターゲティングタンパク質を 合成する方法を確立した。光増感剤ペイロード（Psyche Ax-SiPc）を用い、in vivo での腫瘍縮小効果を確認し2022年度に論文化した。2022年度は、重鎖抗体 (VHH）をCupidに融合したVHH-Cupidを大腸菌インクルージョンボディーから製造する方法を確立した。VHHは抗HER2、CEAなどを用いた。また同時に開発を進めていた、抗がん剤のデュオカルマイシンをペイロードとしカテプシンB切断型リンカーでPsycheと結合した Psyche-duocarmycin の開発に成功した。抗HER2 VHH-CupidとPsyche-duocarmycin とを組み合わせHER2陽性のKPL-4乳がん細胞株を使用し in vivo での腫瘍縮小効果の確認を行なった。

The aim of the study is to reduce side effects and to develop new treatments. The basic technology of cell aggregation and recombination is necessary for optimal mechanism of action and treatment. The aim of this study is to optimize the delivery system for target sites with high cytocidal activity, to achieve a high therapeutic index, and to optimize the delivery system for target sites with high cytocidal activity. This is the first time that we've had a chance to cure a disease. In 2021, a method for synthesizing affibody-Cupid molecules fused to Escherichia coli with low immunogenicity and non-binding affinity was established. Psyche Ax-SiPc is used in vivo to confirm the effect of tumor reduction in 2022 In 2022, the method of producing VHH fusion antibody was established. VHH is resistant to HER2, CEA, etc. The development of psycho-duocarmin is successful. Her2-resistant VHH-Cupid and Psycho-duocarmycin were used in vivo to confirm the tumor reduction effect.

项目成果

Targeted delivery of 211-At with low immunogenic mutant streptavidinbisiminobiotin pre-targeting therapy

使用低免疫原性突变体链霉亲和素双亚氨基生物素预靶向治疗靶向递送 211-At

• 发表时间: 2021
• 作者: Toshifumi Tatsumi;Kenzo Yamatsugu;Yohei Shimizu;Akira Sugiyama;Songji Zhao;Ken-ichi Nishijima;Naoyuki Ukon;Noboru Oriuchi;Kazuhiro Takahashi;Kohshin Washiyama;Tatsuhiko Kodama,Motomu Kanai)
• 通讯作者: Tatsuhiko Kodama,Motomu Kanai)

改変ストレプトアビジン-イミノビオチンを用いた抗体ミメティクス薬物複合体と近赤外治療法への展開

使用修饰的链霉亲和素-亚氨基生物素的抗体模拟药物缀合物及其在近红外治疗中的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 山次健三;高橋和希;加藤洋人;山下雄史;安藝翔; 巽俊文; 金子雄大;川村猛;三浦麻衣; 石井正純; 大久保敬; 大澤 毅; 児玉龍彦; 石川俊平;杉山 暁 ;金井求
• 通讯作者: 金井求

Antibody mimetic drug conjugate manufactured by high-yield Escherichia coli expression and non-covalent binding system

通过高产大肠杆菌表达和非共价结合系统制造的抗体模拟药物缀合物

• DOI: 10.1016/j.pep.2021.106043
• 发表时间: 2022
• 期刊: Protein Expression and Purification
• 影响因子: 1.6
• 作者: Yamatsugu Kenzo;Katoh Hiroto;Yamashita Takefumi;Takahashi Kazuki;Aki Sho;Tatsumi Toshifumi;Kaneko Yudai;Kawamura Takeshi;Miura Mai;Ishii Masazumi;Ohkubo Kei;Osawa Tsuyoshi;Kodama Tatsuhiko;Ishikawa Shumpei;Kanai Motomu;Sugiyama Akira
• 通讯作者: Sugiyama Akira

改変ストレプトアビジン－イミノビオチンを用いた抗体ミメティクス薬物複合体と近赤外治療法への展開

使用修饰的链霉亲和素-亚氨基生物素的抗体模拟药物缀合物及其在近红外治疗中的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 山次健三;高橋和希;加藤洋人;山下雄史;安藝翔; 巽俊文; 金子雄大;川村猛;三浦麻衣; 石井正純; 大久保敬; 大澤 毅; 児玉龍彦; 石川俊平;杉山 暁 ;金井求
• 通讯作者: 金井求

Targeted delivery of At-211 with low immunogenic mutant streptavidin-bisiminobiotin pre-targeting system

使用低免疫原性突变体链霉亲和素-双亚氨基生物素预靶向系统靶向递送 At-211

• 发表时间: 2021
• 作者: Toshifumi Tatsumi;Kenzo Yamatsugu;Akira Sugiyama;Songji Zhao;Miho Aoki;Ken-ichi Nishijima;Naoyuki Ukon;Saki Shimoyama;Chengbo Tan;Fengying Gao;Taiki Joho;Noboru Oriuchi;Kazuhiro Takahashi;Motomu Kanai;Tatsuhiko Kodama;Kohshin Washiyama
• 通讯作者: Kohshin Washiyama