Creation of Next Generation Antibody Drug Conjugate Therapeutics for Advanced Cancer

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再発や転移を伴い体内に広がった進行がんに対する副作用の少ない治療薬開発は、 がん研究における最大の目標である。がん細胞は複数の変 異をもった細胞が 集まっており、 複合的な標的に最適な作用機序をもつ治療薬を届ける基本技術が必要である。本研究では、高殺細胞活性を目的部位まで運び、その目的部位で活 性化する薬物送達系の最適化を行い高い治療指数(therapeutic index)を達 成し、その効果を複数のがんへ適応する ことを目的とする。これにより希少がんや従 来根治が困難と考えられてきた進行がんに対して高い治 療効果を少ない副作用を両立した治療法を確立することである。2021年度は、低免疫原性、ビオチン非結合性を有する改変ストレプトアビジン (Cupid)に affibody (ZHER2:342, ZEGFR, ZHER3など) を融合したaffibody-Cupid分子を大腸菌のインクルージョンボディーからがん細胞ターゲティングタンパク質を 合成する方法を確立した。光増感剤ペイロード（Psyche Ax-SiPc）を用い、in vivo での腫瘍縮小効果を確認し2022年度に論文化した。2022年度は、重鎖抗体 (VHH）をCupidに融合したVHH-Cupidを大腸菌インクルージョンボディーから製造する方法を確立した。VHHは抗HER2、CEAなどを用いた。また同時に開発を進めていた、抗がん剤のデュオカルマイシンをペイロードとしカテプシンB切断型リンカーでPsycheと結合した Psyche-duocarmycin の開発に成功した。抗HER2 VHH-CupidとPsyche-duocarmycin とを組み合わせHER2陽性のKPL-4乳がん細胞株を使用し in vivo での腫瘍縮小効果の確認を行なった。