プリオン病発症に関わるミクログリア制御機構の解明

阐明参与朊病毒疾病发展的小胶质细胞控制机制

• 批准号: 21H02810
• 负责人: 西田 教行
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02810/
• 关键词: プリオン病; ミクログリア; FK506; 神経変性

ミクログリアは神経炎症を起こすM1ミクログリアと神経保護的なM2ミクログリアの2つのタイプに分けられる。神経変性疾患では、病期の途中からM1ミクログリアが神経炎症を起こして細胞死を誘導していると考えられている。免疫抑制剤FK506がミクログリアを抑制することでプリオン感染マウスの生存期間を延長することに着目し、ミクログリア細胞株（MG20細胞）にFK506を添加したが、クローンの影響が懸念される結果となった。そこで本年度はプリオン感染マウスから分離したミクログリア（初代培養ミクログリア）を用いて、プリオン感染マウスにおけるFK506の治療効果を検証した。野生型（ICR）マウスにプリオンを感染させ、発症後に2匹を解剖して脳組織を採取した後、Magnetic Cell Sorting (MACS)法でミクログリアを回収した。回収したミクログリアを1週間培養した。この初代培養ミクログリアにFK506を添加して、48時間後にRNAを回収してqPCR法でM1とM2のミクログリアマーカーの発現レベルを比較した。FK506投与群では、同マウス由来のDMSO投与群（対照群）と比較して抗炎症性サイトカインであるIL-10が10倍以上に上昇していた。一方で炎症性サイトカインであるIL-1βやTNFαの顕著な増加は認められなかった。この結果から、FK506はミクログリアを細胞保護的なM2ミクログリアに誘導することによって、神経炎症を抑制していると考えられる。また、マウスの生体内でのFK506の効果を検証するため、プリオン感染マウスの発症直前（感染100日後）から4週間FK506を投与した後、解剖した。FK506投与群と同時期に解剖した対照群の脳組織からミクログリアを分離して、mRNAを回収した。今後解析する予定である。

The neuroinflammatory factors are M1, M2, and M3. Neurological disorders may be caused by changes in M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M9, M10, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M19, M19 The immunosuppressive agent FK506 was added to the MG20 cell line to inhibit the growth of MG20 cells and prolong the survival of MG20 cells. This year, the therapeutic effect of FK506 has been demonstrated by the isolation of the virus from the primary culture. wild-type (ICR) virus infection, post-mortem analysis, and Magnetic Cell Sorting (MACS) method The culture was conducted for 1 week. After 48 hours, RNA was detected by qPCR and compared with M1 and M2. FK506 increased IL-10 by more than 10 times compared with DMSO. One side of the inflammatory response is IL-1β and TNFα. As a result, FK506 is able to inhibit cytoprotection and neuroinflammation by inducing cytoprotection. FK506 was injected into the body and dissected within 4 weeks after infection (100 days after infection) FK506 was isolated from the group at the same time. The future analysis is scheduled.

项目成果

経皮吸収型貼付剤

透皮贴剂

• 发表时间: 2022

Dextran sulphate inhibits an association of prions with plasma membrane at the early phase of infection

硫酸葡聚糖在感染早期抑制朊病毒与质膜的结合

• DOI: 10.1016/j.neures.2021.01.004
• 发表时间: 2021
• 期刊: Neuroscience research
• 影响因子: 2.9
• 作者: Takayuki Fuse;Takehiro Nakagaki;Takujiro Homma;Hiroya Tange;Naohiro Yamaguchi;Ryuichiro Atarashi;Daisuke Ishibashi;Noriyuki Nishida
• 通讯作者: Noriyuki Nishida

Synthesis and Biological Evaluation of Novel 2-(Benzofuran-2-yl)-chromone Derivatives for In Vivo Imaging of Prion Deposits in the Brain

用于大脑中朊病毒沉积物体内成像的新型 2-(苯并呋喃-2-基)-色酮衍生物的合成和生物学评价

• DOI: 10.1021/acsinfecdis.2c00142
• 发表时间: 2022
• 期刊: ACS Infectious Diseases
• 影响因子: 5.3
• 作者: Nakaie Mari;Katayama Fumihiro;Nakagaki Takehiro;Yoshida Sakura;Kawasaki Masao;Nishi Kodai;Ogawa Kazuma;Toriba Akira;Nishida Noriyuki;Nakayama Morio;Fuchigami Takeshi
• 通讯作者: Fuchigami Takeshi

Detection of Prions in a Cadaver for Anatomical Practice

尸体中朊病毒的检测用于解剖学实践

• DOI: 10.1056/nejmc2204116
• 发表时间: 2022
• 期刊: New England Journal of Medicine
• 影响因子: 158.5
• 作者: Nakagaki Takehiro;Kaneko Miho;Satoh Katsuya;Murai Kiyohito;Saiki Kazunobu;Matsumoto Gen;Ogami-Takamura Keiko;Ikematsu Kazuya;Akagi Akio;Iwasaki Yasushi;Tsurumoto Toshiyuki;Nishida Noriyuki
• 通讯作者: Nishida Noriyuki

Lead Optimization of Influenza Virus RNA Polymerase Inhibitors Targeting PA-PB1 Interaction

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01527
• 发表时间: 2021-12-14
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Mizuta，Satoshi;Otaki，Hiroki;Watanabe，Ken
• 通讯作者: Watanabe，Ken