脳萎縮を引き起こす免疫細胞主体の老廃物脳外排出メカニズムの解明と制御

阐明和控制导致脑萎缩的基于免疫细胞的废物排泄机制

• 批准号: 21H02818
• 负责人: 田桑 弘之
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02818/
• 关键词: グリア細胞; 認知症; 脳内クリアランス; マクロファージ; ニューロン; ミクログリア; アストロサイト; タウ; モデルマウス; 神経細胞; 貪食; 2光子顕微鏡; 脳萎縮

認知症などの神経変性疾患では、病原性蛋白質が脳内に蓄積してそれがトリガーとなり神経細胞死が進行し、やがて脳萎縮へと至っていく。この脳萎縮の進行過程においてミクログリアやアストロサイトなどの免疫担当細胞が、タウ凝集体を有する神経細胞を貪食することが分かってきた。さらにタウ凝集体を有する神経細胞を貪食の後に脳内外の免疫担当細胞が連携して、それらの神経断片を脳実質外から血管内へと排出することが明らかになりつつある。本研究では、その免疫細胞による能動的な排出メカニズムを明らかにすることを目的とした。これまでにミクログリアとマクロファージの連携による脳外排出メカニズムについて観察レベルで確認していた現象を、脳実質外への老廃物の排出量や血中内へのタウや神経細胞断片の排出量を計測し、現象の定量化を進めた。さらにミクログリア除去による脳外排出メカニズムへの影響を調べて、老廃物の排出機能が抑制されることを示した。また、アストロサイトによる脳実質内の異常タウの取り込み及び血管周囲腔への排出することを示した。上記の脳内クリアランス機能について定量的な評価と検証は、R5～６年度に実施予定であり研究計画よりも先んじて順調に進んでいる。さらに、脳内外の免疫細胞の新たな評価システムの開発も着手している。その為の量子計測技術（量子センサ）を新たに導入する。この生体脳での免疫細胞の機能評価系は、将来的に免疫細胞の制御方法の開発の鍵となると考える。

在神经退行性疾病（例如痴呆症）中，致病蛋白积累在大脑中，会触发神经元细胞死亡，并最终导致脑萎缩。已经发现，在脑萎缩的这种进展过程中，免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）吞噬了含有tau骨料的神经细胞。此外，很明显，在吞噬含有tau骨料的神经细胞后，从大脑内外的免疫细胞一起起作用，以将这些神经碎片从脑外实质外部排出到血管中。这项研究旨在阐明免疫细胞主动排泄的机制。测量了通过小胶质细胞和巨噬细胞的合作来确认大脑排泄机理的现象，并量化了脑部实质，tau和神经元片段以外释放的废物量。此外，我们研究了去除小胶质细胞对脑暴发的排泄机制的影响，并表明排泄废物的功能被抑制。还已经显示出，脑实质中异常TAU的星形胶质细胞吸收并将其排出到血管周空间中。上述大脑清除函数的定量评估和验证计划在R5和4之间进行，并且在研究计划之前正在顺利进行。此外，他们还开始开发一种新系统，以评估免疫细胞进出大脑。为此，将引入一种新的量子测量技术（量子传感器）。这种评估免疫细胞在活大脑中功能的系统将是开发未来控制免疫细胞的方法的关键。

项目成果

認知症マウスにおける神経回路のカルシウムイメージングと画像解析

痴呆小鼠神经回路的钙成像和图像分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 田桑 弘之

Differential pial and penetrating arterial responses examined by optogenetic activation of astrocytes and neurons

• DOI: 10.1177/0271678x211010355
• 发表时间: 2021-04-25
• 期刊: JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM
• 影响因子: 6.3
• 作者: Hatakeyama, Nao;Unekawa, Miyuki;Masamoto, Kazuto
• 通讯作者: Masamoto, Kazuto

Investigation of a possible microglia and macrophage cooperative pathway responsible for the clearance of waste from the mouse brain in dementia.

研究负责清除痴呆症小鼠大脑废物的可能的小胶质细胞和巨噬细胞合作途径。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoneda N;Yoneda S;Tsuda S;Ito M;Shiozaki A;Niimi H;Yoshida T;Saito S;田桑 弘之
• 通讯作者: 田桑 弘之

脳内外の免疫細胞によるタウ凝集体を有する神経細胞の貪食とクリアランス

脑内外免疫细胞对含有 tau 蛋白聚集体的神经细胞的吞噬和清除

• 发表时间: 2021
• 作者: Tamon Hiroki;Itahashi Takashi;Yamaguchi Sosei;Tachibana Yoshiyuki;Fujino Junya;Igarashi Miki;Kawashima Makiko;Takahashi Riina;Shinohara Nozomi A.;Noda Yoshihiro;Nakajima Shinichiro;Hirota Tomoya;Aoki Yuta Y.;田桑 弘之
• 通讯作者: 田桑 弘之

Measurement of changes in endogenous serotonin level by positron emission tomography with [18F]altanserin

[18F]阿坦色林通过正电子发射断层扫描测量内源性血清素水平的变化

• DOI: 10.1007/s12149-021-01633-4
• 发表时间: 2021
• 期刊: Annals of Nuclear Medicine
• 影响因子: 2.6
• 作者: Ikoma Yoko;Takuwa Hiroyuki;Nishino Asuka;Maeda Jun;Kawamura Kazunori;Obata Takayuki;Zhang Ming-Rong;Higuchi Makoto;Suhara Tetsuya
• 通讯作者: Suhara Tetsuya