脂肪ー脳連関・TREM2に着目した糖尿病・肥満の新規認知症評価系と予防戦略の開発

开发新的痴呆症评估系统以及糖尿病和肥胖症的预防策略，重点关注脂肪-脑联系/TREM2

• 批准号: 21H02835
• 负责人: 浅原 哲子
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02835/
• 关键词: 認知症; 糖尿病; 肥満; TREM2; 予防戦略; アミロイドβ; 早期予知バイオマーカー; 治療戦略; 単球・ミクログリア; 単級・ミクログリア

本研究の目的は、単球・ミクログリアに発現するTREM2に焦点を当て、複数コホートやTREM2 欠損マウスを基盤に、糖尿病・肥満から認知症進展における脂肪-脳連関の分子基盤を解明し、TREM2を標的とした認知症の新規評価系・治療戦略の開発を目指す。 国立病院機構（NHO）多施設共同肥満症・糖尿病研究（JOMS/J-DOS2）（20施設・800例・5年追跡）では縦断解析により、肥満では認知機能指標（MMSE）低下と関連する指標はCAVI、糖尿病患者では血中sTREM2であり、肥満症と糖尿病では動脈硬化や炎症が認知症進展要因である事を示した。また、非肥満糖尿病患者HbA1cの増悪群では、sTREM2の初期高値が2年後の認知機能低下と有意に関連し、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となると報告した（Front. Endocrinol 2022）。 また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定を施行した。糖尿病の有無や認知症の重症度間で、血中Aβ42/Aβ40比 sTREM2値に有意差を認めた。特に、糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になると考えられ、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。現在、コグニティブフレイルに関する健診とNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート（J-DOS3）も構築し、糖尿病・肥満に伴う認知症・フレイルの病態を臨床的に検討している。さらに、肥満・糖尿病マウスの脳と脂肪組織では野生型に比し、TREM2の発現亢進を認め、TREM2は肥満・糖尿病に伴う脂肪組織リモデリングと認知機能低下に密接に関わると示唆された。本研究より、TREM2を標的とした脳-脂肪連関、糖尿病性認知症の病態と予防戦略の基盤を示した。

The purpose of this study is to clarify molecular bases of fat-lipid linkages in the development of diabetes mellitus, obesity, cognitive disorders, and the development of new evaluation systems and treatments for TREM2 targets in cognitive disorders. The National Hospital Organization (NHO) Multi-purpose obesity and diabetes study (JOMS/J-DOS2)(20 projects, 800 cases, 5-year follow-up) showed the relationship between obesity and cognitive function index (MMSE) decline, CAVI, diabetes, atherosclerosis, and cognitive disease progression. The increase of HbA1c in nonobese diabetic patients was related to the initial high value of sTREM2 and cognitive impairment after 2 years. Endocrinol 2022）。A new method for the simultaneous determination of Aβ tau in blood was developed in 2000 patients with cognitive disorders. There was a significant difference between the severity of diabetes mellitus and cognitive disorder, and between the serum Aβ42/Aβ40 ratio and sTREM2 ratio. In particular, Diabetes mellitus is a group of people who are not able to function properly and sTREM2 is low. Now, NHO has established a common obesity and diabetes mellitus (J-DOS3) system for clinical diagnosis and treatment of diabetes mellitus and obesity associated with cognitive disorders. In diabetes mellitus, subcutaneous fat is associated with increased recognition of TREM2 and decreased cognitive function. This study shows that TREM2 targets are related to fat and the underlying mechanisms for the prevention of diabetic cognitive disorders.

项目成果

大規模コホートを基盤とした糖尿病・肥満症における心腎脳合併症の早期評価系と治療戦略の構築に関する研究

基于大规模队列的糖尿病、肥胖心肾脑并发症早期评估体系构建及治疗策略研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 濱口豊太;鈴木誠 (編);Nozomu Yachie;佐々木 魁，三輪 忍，ヨウドウキン，塩谷亮太，八巻 隼人，本多 弘樹;浅原哲子
• 通讯作者: 浅原哲子

糖尿病・肥満に伴う認知症の発症機序と予防戦略―ミクログリア異常・TREM2と糖化/酸化ストレス―

糖尿病和肥胖相关痴呆的发病机制和预防策略 - 小胶质细胞异常、TREM2 和糖化/氧化应激 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅原 哲子;岩佐 真代;加藤 久詞
• 通讯作者: 加藤 久詞

肥満症・糖尿病と認知症－効果的な早期診断指標と予防戦略－

肥胖/糖尿病和痴呆 - 有效的早期诊断指标和预防策略 -

• 发表时间: 2022
• 作者: Ozawa D.;Takeuchi T.;Nagai Y.;浅原哲子
• 通讯作者: 浅原哲子

高齢者において生体電気インピーダンス法から得られるPhaze Angleはサルコペニア評価指標、オーラルフレイルと関連する

生物电阻抗法获得的相角与老年人肌少症评价指标及口腔衰弱相关

• 发表时间: 2021
• 作者: 日下部徹;赤松裕訓;池上健太郎;村中和哉;山陰一;井上隆之;八十田明宏;石井好二郎;浅原哲子
• 通讯作者: 浅原哲子

筋肉関係（ミオスタチン）

肌肉相关（肌生长抑制素）

• 发表时间: 2021
• 期刊: 腎と透析
• 作者: 浅原 哲子;山陰 一;井上 隆之;田中 将志
• 通讯作者: 田中 将志