脂肪ー脳連関・TREM2に着目した糖尿病・肥満の新規認知症評価系と予防戦略の開発

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本研究の目的は、単球・ミクログリアに発現するTREM2に焦点を当て、複数コホートやTREM2 欠損マウスを基盤に、糖尿病・肥満から認知症進展における脂肪-脳連関の分子基盤を解明し、TREM2を標的とした認知症の新規評価系・治療戦略の開発を目指す。 国立病院機構（NHO）多施設共同肥満症・糖尿病研究（JOMS/J-DOS2）（20施設・800例・5年追跡）では縦断解析により、肥満では認知機能指標（MMSE）低下と関連する指標はCAVI、糖尿病患者では血中sTREM2であり、肥満症と糖尿病では動脈硬化や炎症が認知症進展要因である事を示した。また、非肥満糖尿病患者HbA1cの増悪群では、sTREM2の初期高値が2年後の認知機能低下と有意に関連し、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となると報告した（Front. Endocrinol 2022）。 また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定を施行した。糖尿病の有無や認知症の重症度間で、血中Aβ42/Aβ40比 sTREM2値に有意差を認めた。特に、糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になると考えられ、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。現在、コグニティブフレイルに関する健診とNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート（J-DOS3）も構築し、糖尿病・肥満に伴う認知症・フレイルの病態を臨床的に検討している。さらに、肥満・糖尿病マウスの脳と脂肪組織では野生型に比し、TREM2の発現亢進を認め、TREM2は肥満・糖尿病に伴う脂肪組織リモデリングと認知機能低下に密接に関わると示唆された。本研究より、TREM2を標的とした脳-脂肪連関、糖尿病性認知症の病態と予防戦略の基盤を示した。