糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明と先制医療開発

阐明糖尿病痴呆和肌肉减少症脑肌肉-脂肪关系的分子发病机制及先发制人的医学发展

• 批准号: 22K19723
• 负责人: 浅原 哲子
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19723/
• 关键词: 認知症; サルコペニア; コグニティブフレイル; TREM2; microRNA; 糖尿病; 脳筋脂肪連関; 先制医療

本研究では脳-筋-脂肪の病的多臓器連関のメディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2・血中sTREM2に着目し、sTREM2受容体やsTREM2機能制御トリガー分子等の同定を端緒として、糖尿病における脳-筋-脂肪連関悪化・コグニティブフレイルの分子機構の解明、脳-筋-脂肪連関悪化の包括的な治療法の開発を行い、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指している。本年度は、申請者が既に作製しているTREM2欠損マウスにて、16週間の高脂肪食負荷を行い、高脂肪食負荷ではTREM2欠損マウスでは対照マウスと摂食量・体重は変わらないにもかかわらず、糖負荷試験における空腹時血糖とインスリン値の上昇など耐糖能異常や骨格筋量の低下も認め、脳筋脂肪連関へのTREM2の関与が示唆された。今後、マウスから採取した血清・単球・脂肪組織を用い、各群別に網羅的遺伝子発現解析やmicroRNAアレイ等を施行し、糖尿病・肥満での認知症・サルコペニア発症における脳筋脂肪連関悪化プロセスとその進展メカニズムを検討し、TREM2の病態意義を明らかにする。また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と血中Aβ・tauを新規アッセイ系により同時測定し、糖尿病の有無や認知症の重症度間で、血中Aβ42/Aβ40比 sTREM2値に有意な結果を認めた。特に、糖尿病を合併した認知症・MCIではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることが示され、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。さらに、コグニティブフレイルに関する健診コホートとNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート（J-DOS3）も構築し、現在、認知症とサルコペニア/フレイルとの関連を糖尿病有無別に横断・縦断解析している。

This study is aimed at elucidating the molecular mechanisms involved in the development of TREM2, sTREM2 receptor and sTREM2 functional control molecules in the development of diabetes mellitus, including the development of a therapeutic approach for the development of a muscle-fat linkage. Health life extension for cognitive disorders, predictive indicators of change, and development of treatment strategies This year, applicants have been working on TREM2 deficit, high fat diet load, TREM2 deficit, and weight loss during the 16-week period. In the future, the use of serum, cells and subcutaneous fat, the analysis of microRNA expression in each group, the development of diabetes mellitus, obesity, cognitive disorders, and the pathological significance of TREM2 will be discussed. 2000 cases of cognitive disorder, MCI, sTREM2, Aβ tau, etc. were constructed. The results of simultaneous determination of Aβ42/Aβ40 ratio of sTREM2 in diabetes mellitus and severity of cognitive disorder were identified. Diabetes mellitus is associated with cognitive disorders. MCI is the starting point for decreased sTREM2. Diabetes Res Clin Pract 2022. The relationship between diabetes mellitus and cognitive disorders is analyzed in detail.

项目成果

糖尿病・肥満に伴う認知症の発症機序と予防戦略―ミクログリア異常・TREM2と糖化/酸化ストレス―

糖尿病和肥胖相关痴呆的发病机制和预防策略 - 小胶质细胞异常、TREM2 和糖化/氧化应激 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅原 哲子;岩佐 真代;加藤 久詞
• 通讯作者: 加藤 久詞

肥満症・糖尿病と認知症－効果的な早期診断指標と予防戦略－

肥胖/糖尿病和痴呆 - 有效的早期诊断指标和预防策略 -

• 发表时间: 2022
• 作者: Ozawa D.;Takeuchi T.;Nagai Y.;浅原哲子
• 通讯作者: 浅原哲子

糖尿病における認知症・コグニティブフレイル（脳筋連関）と予知バイオマーカー

痴呆/认知衰弱（脑-肌肉连接）和糖尿病的预测生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅原哲子

肥満・メタボリックシンドロームの対策と指導

肥胖和代谢综合征的对策和指导

• 发表时间: 2022
• 作者: Oshima Kota;Yoshinaga Satoshi;Kitazawa Ayako;Hirota Yuki;Nakajima Kazunori;Kubo Ken-ichiro;浅原哲子
• 通讯作者: 浅原哲子

Soluble TREM2 and Alzheimer-related biomarker trajectories in the blood of patients with diabetes based on their cognitive status

• DOI: 10.1016/j.diabres.2022.110121
• 发表时间: 2022-11-02
• 期刊: DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE
• 影响因子: 5.1
• 作者: Satoh-Asahara, Noriko;Yamakage, Hajime;Tokuda, Takahiko
• 通讯作者: Tokuda, Takahiko