Long read sequencing to expand the accessible genetic architecture of autism

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近年１分子シークエンス技術の進化と共に１万塩基以上に及ぶロングリードを用いたシークエンスが可能となり、ショートリードのWGSでは同定困難な小規模なゲノムコピー数多型（CNV）や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異が同定可能である。以上を踏まえ本研究では、自閉スペクトラム症（ASD）脆弱性変異を効率良く同定可能と考えられるASD多発家系の中から、①従来のショートリードのWGSでは脆弱性変異が同定されないASD多発10家系（50検体）を抽出、②家系全体を対象にロングリードによるWGS、③変異のサイズ、頻度、遺伝子発現への影響に基づくフィルタリング、④発症脆弱変異の家系内での意義付け評価、⑤発症脆弱性を有する小規模CNVやリピート配列によるASD発症メカニズムの検証、を実施する予定である。令和４年度は、１）ASDとASDと共通の遺伝基盤を有する統合失調症の多発家系のエクソーム解析データと全ゲノムCNV解析データから、発症脆弱性につながるゲノムバリアントを有する家系を除外した上でロングリードシークエンスを実施する家系の選定を行い、その成果を論文化した。さらに、２）ASD発症に強い影響を持ちうるゲノムバリアントを持つ患者群の臨床経過の特徴をまとめ、論文化した。３）１）２）の結果に基づき、ロングリードの多発家系解析にてASD発症脆弱性変異が同定される期待値の高い家系を抽出し、ロングリードシークエンスを実施し、小規模なゲノムコピー数多型（CNV）や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異を抽出するパイプラインを作成を行なった。