Homeostasis of alpha dystroglycan glycosylation in Fukuyama congenital muscular dystrophy

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福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)は、フクチン遺伝子の変異により、αジストログリカン（αDG）のO-マンノース型糖鎖が欠損する、重篤な先天性の神経・筋疾患である。FCMDは本邦に特に患者の多い重篤な難病である。重度の筋ジストロフィーと眼症状加え滑脳症、てんかん、発達障害など重度な中枢神経症状も併発する、予後不良な疾患である。特に本邦で疾患頻度が高く、国内に約二千名弱の患者がいるが治療法がない。原因遺伝子フクチン（FKTN）は、本邦で発見され、細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ「O－マンノース型糖鎖」を持つジストログリカン（DG）を構成する糖転移酵素の一つである。最近、フクチンはリビトール5リン酸（Rbo5P）という希少糖の転移酵素であることが解明された本研究は申請者が開発した疾患モデル（iPS細胞より分化させた筋管や三次元大脳皮質オルガノイド）、初代培養株、変異遺伝子をノックインしたモデルマウス等を活用し、O-マンノース型糖鎖を劇的に改善する環状芳香族化合物Xの薬効機構を糖代謝のホメオスタシスの観点から明らかにする研究である。本年度はαDGのOマンノース型糖鎖とαDG糖鎖を転移する酵素であるフクチンのターンオーバーを解析した。また野生型HEK細胞をもちいてαDG糖鎖を劇的に増大する低分子化合物Mn007を投与し、そのターンオーバーへどのように影響するかを検討した。加えて野生HEK細胞において、低分子化合物の結合タンパクを同定するための共沈実験を行った。糖鎖のターンオーバーを観察すると、低分子化合物投与により劇的に増強した糖鎖が、化合物除去により急激に失活することが観察された。すなわち、この低分子化合物は酵素の分解を阻害している可能性が示唆された。糖鎖の分解酵素は未知の分野であり、今後どのように同定するか検討中である。