Homeostasis of alpha dystroglycan glycosylation in Fukuyama congenital muscular dystrophy

福山先天性肌营养不良症中α肌营养不良糖基化的稳态

• 批准号: 21H02885
• 负责人: 池田 真理子
• 金额: $ 10.82万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02885/
• 关键词: 福山型筋ジストロフィー; 当鎖ホメオスタシス; Oマンノース型糖鎖; 糖鎖分解; 糖鎖合成; アルファジストログリカン; 糖鎖修飾; 低分子化合物; 糖鎖異常; ホメオスタシス

福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)は、フクチン遺伝子の変異により、αジストログリカン（αDG）のO-マンノース型糖鎖が欠損する、重篤な先天性の神経・筋疾患である。FCMDは本邦に特に患者の多い重篤な難病である。重度の筋ジストロフィーと眼症状加え滑脳症、てんかん、発達障害など重度な中枢神経症状も併発する、予後不良な疾患である。特に本邦で疾患頻度が高く、国内に約二千名弱の患者がいるが治療法がない。原因遺伝子フクチン（FKTN）は、本邦で発見され、細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ「O－マンノース型糖鎖」を持つジストログリカン（DG）を構成する糖転移酵素の一つである。最近、フクチンはリビトール5リン酸（Rbo5P）という希少糖の転移酵素であることが解明された本研究は申請者が開発した疾患モデル（iPS細胞より分化させた筋管や三次元大脳皮質オルガノイド）、初代培養株、変異遺伝子をノックインしたモデルマウス等を活用し、O-マンノース型糖鎖を劇的に改善する環状芳香族化合物Xの薬効機構を糖代謝のホメオスタシスの観点から明らかにする研究である。本年度はαDGのOマンノース型糖鎖とαDG糖鎖を転移する酵素であるフクチンのターンオーバーを解析した。また野生型HEK細胞をもちいてαDG糖鎖を劇的に増大する低分子化合物Mn007を投与し、そのターンオーバーへどのように影響するかを検討した。加えて野生HEK細胞において、低分子化合物の結合タンパクを同定するための共沈実験を行った。糖鎖のターンオーバーを観察すると、低分子化合物投与により劇的に増強した糖鎖が、化合物除去により急激に失活することが観察された。すなわち、この低分子化合物は酵素の分解を阻害している可能性が示唆された。糖鎖の分解酵素は未知の分野であり、今後どのように同定するか検討中である。

Fukuyama type congenital muscle disorder (FCMD) is a congenital neuromuscular disorder characterized by a lack of damage to the O-type carbohydrate chain of αDG. FCMD is a special kind of disease. Severe muscle and eye symptoms plus slip, pain, impairment, severe central nervous system symptoms, and subsequent adverse conditions In particular, the frequency of disease in this country is high, and about 2,000 weak patients in China are treated with different treatments. The cause gene FKTN (FKTN) is a natural enzyme that can be found in cells, extracellular matrix and cellular bone matrix. It is an O-type carbohydrate lock (DG) that constitutes a carbohydrate transfer enzyme. Recently, Rbo5P and Rbo5P have been used to detect the presence of sugar and protein in the enzyme system.(iPS cell differentiation, three dimensional macrocortex), primary culture, heterozygotes, etc., and studies on the improvement of cyclic aromatic compounds X in the mechanism of carbohydrate metabolism. This year, the enzyme analysis of αDG sugar chain and αDG sugar chain was carried out. The effect of low molecular weight compound Mn007 on wild-type HEK cells was studied. Add wild HEK cells, low molecular weight compounds, and co-precipitation. The sugar chain is activated by low molecular weight compounds. The possibility of inhibiting enzyme decomposition by low molecular weight compounds was demonstrated. Carbohydrate decomposing enzyme is unknown, and the future is unknown.

项目成果

Mutations in LIG3 cause mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy by mtDNA depletion

LIG3 突变通过 mtDNA 耗竭导致线粒体神经胃肠病脑肌病

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤悦朗;照井君典 （日本小児血液・がん学会 編集）;池田真理子
• 通讯作者: 池田真理子

福山型筋ジストロフィーのエラストグラフィーを用いた骨格筋画像評価

使用弹性成像技术评估福山肌营养不良症的骨骼肌图像

• 发表时间: 2022
• 作者: 池田 真理子;原田 理沙;長坂 美和子;粟野 宏之;酒井 良忠;野津 寛大;戸田 達史
• 通讯作者: 戸田 達史

筋疾患と生殖医療の課題-単一遺伝性疾患に対する着床前診断～PGT-M の倫理審議会

肌肉疾病和生殖医学问题 - 单基因疾病的植入前诊断 - PGT-M 伦理委员会

• 发表时间: 2022
• 作者: 劉 孟佳;川平直史;中島康弘;中野治子;南沢 享;中野 敦．;Kudo K;池田 真理子
• 通讯作者: 池田 真理子

単一遺伝性疾患に対する着床前遺伝学的検査の現状

单基因疾病植入前遗传学检测现状

• 发表时间: 2022
• 作者: Inoue Keisuke;Eiro Tsuyoshi;Semoto Misato;Roppongi Tomohide;Nomoto Munetaka;Takahashi Yuichi;Hishimoto Akitoyo;池田真理子
• 通讯作者: 池田真理子

神経・筋疾患の病態と新規治療開発

神经肌肉疾病的病理学及新疗法开发

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakamura Shunta;Nakamura Kiminori;Yokoi Yuki;Shimizu Yu;Ohira Shuya;Hagiwara Mizu;Song Zihao;Gan Li;Aizawa Tomoyasu;Hashimoto Daigo;Teshima Takanori;Ouellette Andre J.;Ayabe Tokiyoshi;池田 真理子
• 通讯作者: 池田 真理子