Generation of neuroblastoma patient-derived PDX library covering all subtypes

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本研究では、強力な集学的治療を施行しても依然として予後不良な難治性神経芽腫に対して、個々の患者の分子病態に立脚した新規治療薬の開発と実用的なin vivo薬剤スクリーンニングが実現可能な患者由来異種移植（PDX）モデルを作成することを目的とする。全国の医療機関が参加する日本小児がん研究グループ（JCCG）を母体とした小児固形腫瘍観察研究の付随研究として、前向き観察研究「神経芽腫患者由来異種移植ライブラリーの構築」を2021年6月より開始した。研究開始から約1年9ヶ月が経過した時点で、研究参加を希望した55施設中38施設で施設承認が得られた。11施設から19症例の神経芽腫の新鮮腫瘍組織が提供され、得られた腫瘍組織は順次免疫不全マウスに移植してPDXマウスの樹立を進めている。また、生着した腫瘍の表現型解析及びサブグループの特定に向けて、残余腫瘍及び正常血液の保存を継続して実施している。ALK遺伝子異常は神経芽腫の約8から10%に認められ、この異常を有するサブグループは予後が極めて不良である。標準的な化学療法及びALK阻害剤に治療抵抗性を示した再発神経芽腫症例の検体を用いた網羅的遺伝子解析により、初発時・増悪時検体から新規のBEND5-ALK融合遺伝子、増悪時検体からFGFR1遺伝子変異を同定した。この患者の増悪時検体よりPDXマウスを樹立し、シングルセルRNAシーケンスを含めたマルチオミックス解析によるALK遺伝子異常を有する神経芽腫の治療抵抗性クローンの出現形式およびALK阻害剤耐性機序の獲得メカニズムの解析、及び新規ALK阻害剤や他の分子標的薬の併用療法のin vivo薬剤感受性試験などを進めていく。さらに他のサブグループにおいても分子標的薬を用いたin vivo薬剤感受性試験を進めていく予定である。