リン脂質のリポクオリティ変化からNASHの病態を解き明かす

从磷脂质的变化阐明 NASH 的病理学

基本信息

批准号：
21H02892
负责人：
中川勇人
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでにNASHモデルマウスにおいて、脂質生合成のマスターレギュレーターSREBP活性化に必須の分子SCAPをKOし脂質生合成を阻害すると、むしろ肝臓の炎症・線維化・発がんが促進されることを見出した。そこで網羅的メタボローム解析およびトランスクリプトーム解析の結果、SREBP 機能障害は、生体膜リン脂質に組み込まれる脂肪酸の組成を大きく変化させ、その結果として小胞体膜の流動性が低下し、小胞体ストレスを惹起することによって病態を悪化させていることが明らかとなった。またこれらのリン脂質組成の変化は、脂肪酸合成低下に加えて、脂肪酸をリン脂質へ組み込む酵素LPCAT3 の異常が加わって生じることもわかった。LPCAT3の発現低下はLXRの活性低下によるものであり、LXRアゴニストによってSCAP欠損による病態悪化が改善された。さらにNAFLD 肝生検検体を用いたRNA-seq 解析の結果、SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis の活性は肝線維化進行とともに低下しており、とりわけburned-out NASH の原因の一つにもなっている可能性が示唆された。これらの研究結果から、NASH における広範かつ過剰な脂質生合成阻害はむしろ病態を悪化させる懸念があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP 活性の低下はさらなる病態促進因子となっている可能性が考えられた。

我们以前已经发现，通过Koing Scap抑制脂质生物合成，Koing Scap是NASH模型小鼠中脂质生物合成的SREBP主调节剂必不可少的分子，实际上促进了肝炎症，纤维化，纤维化和癌变。因此，全面的代谢组和转录组分析表明，SREBP功能障碍显着改变了掺入生物膜磷脂中的脂肪酸的组成，从而导致内质网膜膜的流动性降低，从而导致ER应激，从而导致病理学恶化。还发现，由于脂肪酸合成的降低以及LPCAT3中的异常，磷脂成分的这些变化发生了，后者将脂肪酸掺入磷脂中。 LPCAT3表达的降低是由于LXR活性的降低，LXR激动剂改善了由SCAP缺乏引起的病理恶化。此外，使用NAFLD肝活检标本的RNA-seq分析表明，随着肝纤维化的进展，SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3轴的活性降低，并且可能是烧伤NASH的原因之一。这些发现表明，NASH中对脂质生物合成的广泛抑制可能是加重的病理学，而烧伤的NASH中SREBP活性的降低可能是另一种病理促进因子。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Lipogenic pathway in NAFLD and NAFLD-related HCC: Friend or Foe?

NAFLD 和 NAFLD 相关 HCC 中的脂肪生成途径：是友还是敌？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Kishikawa Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Fujishiro Mitsuhiro;Nakagawa H
通讯作者：
Nakagawa H

Inhibition of SCAP/SREBP-mediated lipogenesis exacerbates liver injury and carcinogenesis in murine NASH via phospholipid metabolism disturbance.

抑制 SCAP/SREBP 介导的脂肪生成会通过磷脂代谢紊乱加剧小鼠 NASH 的肝损伤和癌变。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kawamura S;Nakagawa H;Koike K.
通讯作者：
Koike K.

Genomic and molecular profiling-based personalized medicine for liver cancer.

基于基因组和分子分析的肝癌个性化医疗。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Seya Daiki;Xu Yuqing;Mukunoki Toshifumi;Tsujita Kenichi;Nakagawa Osamu;Arima Yuichiro;工藤與亮;池田　真理子;Hirano Y;山口隼弥，田中利恵，William Paul Segars，Ehsan Abadi，Ehsan Samei;南沢享;伊藤悦朗;Nakagawa H
通讯作者：
Nakagawa H

Digital Spatial Profiling技術を用いたレンバチニブ投与後の腫瘍内免疫微小環境変化の検討.

使用数字空间分析技术检查乐伐替尼给药后瘤内免疫微环境的变化。