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リン脂質のリポクオリティ変化からNASHの病態を解き明かす

从磷脂质的变化阐明 NASH 的病理学

基本信息

批准号：
21H02892
负责人：
中川勇人
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでにNASHモデルマウスにおいて、脂質生合成のマスターレギュレーターSREBP活性化に必須の分子SCAPをKOし脂質生合成を阻害すると、むしろ肝臓の炎症・線維化・発がんが促進されることを見出した。そこで網羅的メタボローム解析およびトランスクリプトーム解析の結果、SREBP 機能障害は、生体膜リン脂質に組み込まれる脂肪酸の組成を大きく変化させ、その結果として小胞体膜の流動性が低下し、小胞体ストレスを惹起することによって病態を悪化させていることが明らかとなった。またこれらのリン脂質組成の変化は、脂肪酸合成低下に加えて、脂肪酸をリン脂質へ組み込む酵素LPCAT3 の異常が加わって生じることもわかった。LPCAT3の発現低下はLXRの活性低下によるものであり、LXRアゴニストによってSCAP欠損による病態悪化が改善された。さらにNAFLD 肝生検検体を用いたRNA-seq 解析の結果、SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis の活性は肝線維化進行とともに低下しており、とりわけburned-out NASH の原因の一つにもなっている可能性が示唆された。これらの研究結果から、NASH における広範かつ過剰な脂質生合成阻害はむしろ病態を悪化させる懸念があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP 活性の低下はさらなる病態促進因子となっている可能性が考えられた。

これまでにNASH モデルマウスにおいて、lipid synthesis のマスターレギュレーターSREBP activation is a must Sub-SCAPをKOしlipidogenesis and synthesisをimpedimentすると、むしろ liver inflammationのinflammation·line dimension・発がんがpromotionされることを见出した. The result of the analysis of the そこででででメボロームおよびトランスクリプトーム analysis, SREBP Dysfunction は、Biological membrane リン Lipid に group み込まれる Fatty acid の composition を大きく変化させ、そのRESULTS として Small cell body membrane のThe fluidity is low, and the small cells are causing the disease.またこれらのリンlipid composition の変は, fatty acid synthesis low にadded えて, fatty acid をリンlipid group み込む enzyme LPCAT3 The abnormality is the result of the abnormality. LPCAT3 has low activity, LXR has low activity, LXR has low activity, and LXR has low activity, and LXR has low activity.さらにNAFLD Liver-derived 検検体をUsing いたRNA-seq analysis results, SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis activity and liver line dimensionalization, とともにlowering and しており, とりわけburned-out NASH The reason is the possibility of the reason.これらのResearch results から、NASH における広法かつ多剰なlipidogenesis and synthesis inhibitory はむしろmorbidity を悪化させるsuspense があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP activity のlow はさらなるpathology promoting factor となっているpossibility がtest えられた.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Lipogenic pathway in NAFLD and NAFLD-related HCC: Friend or Foe?

NAFLD 和 NAFLD 相关 HCC 中的脂肪生成途径：是友还是敌？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Kishikawa Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Fujishiro Mitsuhiro;Nakagawa H
通讯作者：
Nakagawa H

Genomic and molecular profiling-based personalized medicine for liver cancer.

基于基因组和分子分析的肝癌个性化医疗。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Seya Daiki;Xu Yuqing;Mukunoki Toshifumi;Tsujita Kenichi;Nakagawa Osamu;Arima Yuichiro;工藤與亮;池田　真理子;Hirano Y;山口隼弥，田中利恵，William Paul Segars，Ehsan Abadi，Ehsan Samei;南沢享;伊藤悦朗;Nakagawa H
通讯作者：
Nakagawa H

Inhibition of SCAP/SREBP-mediated lipogenesis exacerbates liver injury and carcinogenesis in murine NASH via phospholipid metabolism disturbance.

抑制 SCAP/SREBP 介导的脂肪生成会通过磷脂代谢紊乱加剧小鼠 NASH 的肝损伤和癌变。