リン脂質のリポクオリティ変化からNASHの病態を解き明かす

从磷脂质的变化阐明 NASH 的病理学

• 批准号: 21H02892
• 负责人: 中川 勇人
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02892/
• 关键词: 非アルコール性脂肪肝炎; リン脂質; リン脂質代謝異常; 肝細胞癌

これまでにNASHモデルマウスにおいて、脂質生合成のマスターレギュレーターSREBP活性化に必須の分子SCAPをKOし脂質生合成を阻害すると、むしろ肝臓の炎症・線維化・発がんが促進されることを見出した。そこで網羅的メタボローム解析およびトランスクリプトーム解析の結果、SREBP 機能障害は、生体膜リン脂質に組み込まれる脂肪酸の組成を大きく変化させ、その結果として小胞体膜の流動性が低下し、小胞体ストレスを惹起することによって病態を悪化させていることが明らかとなった。またこれらのリン脂質組成の変化は、脂肪酸合成低下に加えて、脂肪酸をリン脂質へ組み込む酵素LPCAT3 の異常が加わって生じることもわかった。LPCAT3の発現低下はLXRの活性低下によるものであり、LXRアゴニストによってSCAP欠損による病態悪化が改善された。さらにNAFLD 肝生検検体を用いたRNA-seq 解析の結果、SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis の活性は肝線維化進行とともに低下しており、とりわけburned-out NASH の原因の一つにもなっている可能性が示唆された。これらの研究結果から、NASH における広範かつ過剰な脂質生合成阻害はむしろ病態を悪化させる懸念があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP 活性の低下はさらなる病態促進因子となっている可能性が考えられた。

こ れ ま で に NASH モ デ ル マ ウ ス に お い て, lipid biosynthesis の マ ス タ ー レ ギ ュ レ ー タ ー SREBP activeness に must の molecular SCAP を KO し lipid biosynthesis を resistance against す る と, む し ろ perforatien の liver inflammation, line dimensions, 発 が ん が promote さ れ る こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0 そ で で the メタボロ そ ム ム the ム analysis およびトラ the ス ス the リプト the リプト the リプト the ム the ム analysis ム the results, SREBP Functional handicap of は, body film リ ン lipid に group み 込 ま れ る fatty acids の grand き を く variations change さ せ, そ の results と し て small cell body membrane の low liquidity が し, small cell body ス ト レ ス を provoked す る こ と に よ っ て pathological を 悪 change さ せ て い る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た こ れ ら の リ ン lipid composition の に low - は and fatty acid synthesis and え て, fatty acid を リ ン lipid へ group み 込 む enzyme LPCAT3 の abnormal が plus わ っ て raw じ る こ と も わ か っ た. Low LPCAT3 の 発 now は LXR の active low に よ る も の で あ り, LXR ア ゴ ニ ス ト に よ っ て SCAP owe loss に よ 悪 る pathological change が improve さ れ た. Born さ ら に NAFLD liver 検 を 検 body with い た RNA - seq analytical の results, SCAP - SREBP - LXR - LPCAT3 axis の active は liver line dimensions と と も に low し て お り, と り わ け and out NASH Reason 1 に に なって る る possibility が hint された. こ れ ら の results か ら, NASH に お け る hiroo van か つ before turning な lipid biosynthesis resistance against は む し ろ pathological を 悪 change さ せ る suspense が あ る こ と, え て and out NASH に お け る SREBP active low の は さ ら な る pathological promoting factor と な っ て い る possibility が exam え ら れ た.

项目成果

Lipogenic pathway in NAFLD and NAFLD-related HCC: Friend or Foe?

NAFLD 和 NAFLD 相关 HCC 中的脂肪生成途径：是友还是敌？

• 发表时间: 2021
• 作者: Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Kishikawa Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Fujishiro Mitsuhiro;Nakagawa H
• 通讯作者: Nakagawa H

Genomic and molecular profiling-based personalized medicine for liver cancer.

基于基因组和分子分析的肝癌个性化医疗。

• 发表时间: 2022
• 作者: Seya Daiki;Xu Yuqing;Mukunoki Toshifumi;Tsujita Kenichi;Nakagawa Osamu;Arima Yuichiro;工藤與亮;池田 真理子;Hirano Y;山口隼弥，田中利恵，William Paul Segars，Ehsan Abadi，Ehsan Samei;南沢享;伊藤悦朗;Nakagawa H
• 通讯作者: Nakagawa H

Inhibition of SCAP/SREBP-mediated lipogenesis exacerbates liver injury and carcinogenesis in murine NASH via phospholipid metabolism disturbance.

抑制 SCAP/SREBP 介导的脂肪生成会通过磷脂代谢紊乱加剧小鼠 NASH 的肝损伤和癌变。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kawamura S;Nakagawa H;Koike K.
• 通讯作者: Koike K.

Liver Cancer Research - Host Genome, Immunity and Pathology - Summary & Prospects

肝癌研究 - 宿主基因组、免疫和病理学 - 总结与展望

• 发表时间: 2022
• 作者: 馬場俊輔;赤池 徹;暮地本宙己;新莊聡子;南沢 享;池田真理子;中川勇人
• 通讯作者: 中川勇人

Digital Spatial Profiling技術を用いたレンバチニブ投与後の腫瘍内免疫微小環境変化の検討.

使用数字空间分析技术检查乐伐替尼给药后瘤内免疫微环境的变化。

• 发表时间: 2021
• 作者: 山田友春;中川勇人;小池和彦
• 通讯作者: 小池和彦