Downstream genes of signaling pathways implicated in human cardiovascular diseases: in vivo significance and regulatory mechanisms

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私たちは先天性心血管疾患および遺伝性血管病において直接の病因あるいは素因となる遺伝子変異に注目し、原因遺伝子が働くNotchおよびALK1シグナル伝達系の研究を進めている。特に、NotchおよびALK1シグナル伝達系の下流ターゲット因子として、Hey転写因子ファミリー・Tmem100膜タンパク質・Sgk1リン酸化酵素などを同定し、その生理的・病態生理的意義の検討を行ってきた。私達および他の研究者の研究を通して、これら遺伝子の欠損によってマウス胎仔が重篤な心血管形成異常を示して致死となることが明らかになっており、その発現制御機構や機能メカニズムが注目されている。今回の研究では、遺伝子組換えマウスモデルと分子生物学的手法などを用いて、これらのNotchシグナル・ALK1シグナルの下流ターゲット因子について、その上流発現制御機構と分子独自の機能メカニズムを明らかにすることを試みている。その結果、Hey1・Hey2・Tmem100・Sgk1の胎生期心臓あるいは血管系における特異的発現を規定するエンハンサー制御領域を特定することに成功した。これらのエンハンサーはタンパク質をコードするエクソン領域や転写開始点から数十キロベース以上離れた遠位に存在するにもかかわらず、マウス胎仔における当該遺伝子の発現に重要な役割を有していた。さらに、そのエンハンサー領域をゲノムから欠損させた遺伝子組換えマウスの一部はエクソン領域欠損マウスと同様の発生異常を示し、心血管発生に必須の意義を有することが明らかになった。さらに、これらのゲノム領域に結合してエンハンサー活性を亢進させる複数の上流転写因子を同定し、それらの相互作用と遺伝子発現様式の関係を詳細に検討するとともに、これら下流ターゲット因子の分子機能解析においても、特にTmem100の小型膜タンパク質としての細胞機能における意義についての研究を進めた。