Downstream genes of signaling pathways implicated in human cardiovascular diseases: in vivo significance and regulatory mechanisms

与人类心血管疾病相关的信号通路下游基因：体内意义和调控机制

• 批准号: 21H02890
• 负责人: 中川 修
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02890/
• 关键词: 心血管発生; 血管病; 先天性心疾患; シグナル伝達; 先天性心血管疾患; 遺伝性血管病; 内皮細胞; 心筋細胞; 遺伝子組換えマウス

私たちは先天性心血管疾患および遺伝性血管病において直接の病因あるいは素因となる遺伝子変異に注目し、原因遺伝子が働くNotchおよびALK1シグナル伝達系の研究を進めている。特に、NotchおよびALK1シグナル伝達系の下流ターゲット因子として、Hey転写因子ファミリー・Tmem100膜タンパク質・Sgk1リン酸化酵素などを同定し、その生理的・病態生理的意義の検討を行ってきた。私達および他の研究者の研究を通して、これら遺伝子の欠損によってマウス胎仔が重篤な心血管形成異常を示して致死となることが明らかになっており、その発現制御機構や機能メカニズムが注目されている。今回の研究では、遺伝子組換えマウスモデルと分子生物学的手法などを用いて、これらのNotchシグナル・ALK1シグナルの下流ターゲット因子について、その上流発現制御機構と分子独自の機能メカニズムを明らかにすることを試みている。その結果、Hey1・Hey2・Tmem100・Sgk1の胎生期心臓あるいは血管系における特異的発現を規定するエンハンサー制御領域を特定することに成功した。これらのエンハンサーはタンパク質をコードするエクソン領域や転写開始点から数十キロベース以上離れた遠位に存在するにもかかわらず、マウス胎仔における当該遺伝子の発現に重要な役割を有していた。さらに、そのエンハンサー領域をゲノムから欠損させた遺伝子組換えマウスの一部はエクソン領域欠損マウスと同様の発生異常を示し、心血管発生に必須の意義を有することが明らかになった。さらに、これらのゲノム領域に結合してエンハンサー活性を亢進させる複数の上流転写因子を同定し、それらの相互作用と遺伝子発現様式の関係を詳細に検討するとともに、これら下流ターゲット因子の分子機能解析においても、特にTmem100の小型膜タンパク質としての細胞機能における意義についての研究を進めた。

The study of congenital cardiovascular diseases and hereditary vascular diseases is progressing. Special, Notch, ALK1, etc. The downstream factors of the protein system, Hey, write factors, Tmem100, Tmem100, Sgk1, etc., are discussed in the same way as the physiological and pathological significance of the protein system. The research of private researchers has been conducted in order to understand the defects of the fetus, to show the abnormal development of cardiovascular diseases, and to show the abnormal development of cardiovascular diseases. The present study focuses on molecular biological approaches to molecular biology, including the use of molecular biology, and molecular biology. Results: Hey1·Hey2·Tmem100·Sgk1 The fetal heart disease is caused by the specific occurrence of vascular system. The first step is to open the door and open the door. The second step is to open the door and open the door. The third step is to open the door and open the door. In addition, some of them have been found to be deficient in the development of cardiovascular diseases, and some of them have been found to be deficient in cardiovascular diseases. In addition, the relationship between multiple up-flow factors and their interaction and gene expression was discussed in detail. The molecular function analysis of down-flow factors was carried out in the small membrane of Tmem100.

项目成果

マウス胚におけるHey2エンハンサー活性による左心室筋特異的な心筋前駆細胞集団の同定

通过小鼠胚胎中 Hey2 增强子活性鉴定左心室肌特异性心肌祖细胞群

• 发表时间: 2022
• 作者: Yunce WANG;渡邉裕介;田中裕樹;岩瀬晃康;栗原裕基;八代健太;川村晃久;中川修
• 通讯作者: 中川修

心血管発生・機能制御と先天性心血管疾患におけるシグナル伝達・転写調節機構の意義

信号转导和转录调控机制在心血管发育和功能控制及先天性心血管疾病中的意义

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroshi Nakase;Motohiro Esaki;Fumihito Hirai;Taku Kobayashi;Katsuyoshi Matsuoka;Minoru Matsuura;Makoto Naganuma;Masayuki Saruta;Kiichiro Tsuchiya;Motoi Uchino;Kenji Watanabe;Tadakazu Hisamatsu;Masakazu Nagahori;et al.;工藤與亮;Koike S;中川修
• 通讯作者: 中川修

Mechanisms of fate determination to ventricular cardiomyocytes in developing embryos

发育胚胎中心室心肌细胞的命运决定机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Yusuke WATANABE;Yuki TANAKA;Yunce WANG;Dai IHARA;Teruhisa KAWAMURA;Osamu NAKAGAWA
• 通讯作者: Osamu NAKAGAWA

Physiological significance of ALK1 signaling in zebrafish organotypic vascular formation

ALK1 信号在斑马鱼器官型血管形成中的生理意义

• 发表时间: 2021
• 作者: Akihiro URASAKI;Nami NAGATA-AKAHO;Yuki KAKIHANA;Yukihiro HARADA;Osamu NAKAGAWA
• 通讯作者: Osamu NAKAGAWA

Physiological importance of ALK1 signaling for organotypic vascular formation

ALK1 信号传导对器官型血管形成的生理重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: Akihiro URASAKI;Yuki KAKIHANA;Nami NAGATA-AKAHO;Yukihiro HARADA;Osamu NAKAGAWA
• 通讯作者: Osamu NAKAGAWA