A multi-omics study to elucidate the novel molecular basis of the complex traits and ethnicity in Brugada syndrome

一项多组学研究阐明布鲁格达综合征复杂特征和种族的新分子基础

• 批准号: 21H02920
• 负责人: 蒔田 直昌
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02920/
• 关键词: ブルガダ症候群; マルチオミックス解析; 人種特異性; 複雑形質; ゲノムワイド関連解析; 人種横断的解析; 選択的スプライシング; ポリジニックリスクスコア; リスク層別化; GWAS; 突然死; リスク予測

ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、レアな遺伝子変異とコモンバリアントが分子病態として共存する複雑形質であると考えられている。有病率、致死性不整脈の発生率、遺伝子変異の保有率などには大きな人種差があることが知られているが、その分子基盤は不明である。また、これまで欧州人を中心としてGWASが行われ、20個を超える関連SNPが同定されたが、その研究成果が直ちにアジア人に適応できるかどうかは不明である。これを明らかにするために申請者は、日本人BrS 940人の人種特異的GWASを行い新規リスクSNPを 1個同定した。さらに、欧州人BrS 2,840人との人種横断GWASメタ解析から、新たなリスクSNPを6個同定した。リスクSNPの頻度・効果量・ポリジェニックスコア(PRS)解析から、コモンバリアントとしての遺伝子基盤は両人種で共通性が高いことが判明した。また6個の新規リスクSNPのうち１つは、心筋のカルモジュリンキナーゼIIδ (CaMKII-δ)の選択的スプライシングを促進することが判明し、BrSの新たな生物学的メカニズムとして注目される。

The disease is characterized by a complex pattern of molecular pathologies and co-migration, resulting in a genetic, fatal disorder. Disease incidence, occurrence of fatal irregularity, and retention of genetic diversity are unknown. GWAS is the core of 20 SNPs linked to the same gene. Japanese BrS 940 people and race specific GWAS 1 identity European BrS 2,840 people and ethnic cross-section GWAS analysis, new and unique SNP The frequency of SNP, the amount of SNP, the amount of SNP, 6 new SNPs were identified, and the new biological SNPs were identified.

项目成果

University of Nantes(フランス)

南特大学（法国）

Non-coding Deletion Induces 3D Chromatin Remodelling And Pitx2 Expression Dysregulation Associated With A Syndromic Cardiac Disorder

非编码缺失诱导与综合征性心脏病相关的 3D 染色质重塑和 Pitx2 表达失调

• 发表时间: 2022
• 作者: Baudic;M. Makita;N et al
• 通讯作者: N et al

Brugada Syndrome Risk Prediction

布鲁格达综合症风险预测

• 发表时间: 2021
• 作者: K. Kimura;N. Iguchi;H. Nakano;H. Yasui;S. Matsumoto;O. Inanami;H. Hirata;Makita N.
• 通讯作者: Makita N.

網羅的遺伝子解析と不整脈研究の進歩

综合遗传分析和心律失常研究进展

• 发表时间: 2021
• 作者: Takuto Nishimura;Misato Baba;Saori Ogawa;Kenji Kojima;Teisuke Takita;Robert J. Crouch;Kiyoshi Yasukawa;蒔田直昌
• 通讯作者: 蒔田直昌

Novel Calmodulin Variant p.E46K Associated With Severe Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Produces Robust Arrhythmogenicity in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes.

与严重儿茶酚胺能多形性室性心动过速相关的新型钙调蛋白变体 p.E46K 在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中产生强烈的心律失常性。

• DOI: 10.1161/circep.122.011387
• 发表时间: 2023
• 期刊: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology
• 作者: Gao J;Makiyama T;Yamamoto Y;Kobayashi T;Aoki H;Maurissen TL;Wuriyanghai Y;Kashiwa A;Imamura T;Aizawa T;Huang H;Kohjitani H;Nishikawa M;Chonabayashi K;Fukuyama M;Manabe H;Nakau K;Wada T;Kato K;Toyoda F;Yoshida Y;Makita N;Woltjen K;Oh
• 通讯作者: Oh