Function of C/EBPbeta, a regulator of stress hematopoiesis, in regulation of hematopoietic stem cells during chronic inflammation

慢性感染や、肥満、老化などによる慢性炎症が造血系に可逆的あるいは不可逆的な変化をもたらすことが明らかとなっており、クローン性造血はそのような変化の1つである。クローン性造血は、遺伝子変異を持つ造血クローンが存在する状態で、造血器腫瘍の発生頻度の増加や、心血管病や糖尿病などのリスクとなり、保有者の死亡率増加と相関している。従って、慢性炎症に起因する造血変化のメカニズムを解明することは、クローン性造血の発生や進展の制御につながり、高齢者の疾病のリスク減少に大きく寄与することが期待される。C/EBPβはロイシンジッパー型の転写因子で、急性ストレス存在下に造血幹・前駆細胞レベルで骨髄球系細胞への分化と増殖を促進する作用を持つが、慢性ストレス存在下の造血制御においてどのような機能的意義を持つかは不明である。また、C/EBPβは、単一エキソンからなる遺伝子で、翻訳段階で長さの異なる3種類のアイソフォーム (LAP*、LAP、LIP) が生じ、それぞれ異なる機能を持つと考えられている。本研究では、様々な慢性炎症存在下の造血制御におけるC/EBPβ及びその各アイソフォームの機能的意義を明らかにし、慢性炎症に起因する造血系の老化やクローン性造血の予防及び進展の抑制を目指した治療戦略を確立することを目的とした。今年度は、野生型マウスを用いて、加齢に伴う造血幹・前駆細胞におけるC/EBPβのmRNA発現を検討した。その結果、一部の造血幹・前駆細胞集団において加齢に伴い、C/EBPβの発現が亢進した。また、加齢に伴う造血幹細胞や多能性前駆細胞の頻度の変化がC/EBPβノックアウトマウスでは部分的にではあるが、緩和されたことから、C/EBPβが慢性炎症に伴う造血変化において一定の寄与をしている事が示唆された。

慢性感染や、肥満、老化などによる慢性炎症が造血系に可逆的あるいは不可逆的な変化をもたらすことが明らかとなっており、クローン性造血はそのような変化の1つである。クローン性造血は、遺伝子変異を持つ造血クローンが存在する状態で、造血器腫瘍の発生頻度の増加や、心血管病や糖尿病などのリスクとなり、保有者の死亡率増加と相関している。従って、慢性炎症に起因する造血変化のメカニズムを解明することは、クローン性造血の発生や進展の制御につながり、高齢者の疾病のリスク減少に大きく寄与することが期待される。C/EBPβはロイシンジッパー型の転写因子で、急性ストレス存在下に造血幹・前駆細胞レベルで骨髄球系細胞への分化と増殖を促進する作用を持つが、慢性ストレス存在下の造血制御においてどのような機能的意義を持つかは不明である。また、C/EBPβは、単一エキソンからなる遺伝子で、翻訳段階で長さの異なる3種類のアイソフォーム (LAP*、LAP、LIP) が生じ、それぞれ異なる機能を持つと考えられている。本研究では、様々な慢性炎症存在下の造血制御におけるC/EBPβ及びその各アイソフォームの機能的意義を明らかにし、慢性炎症に起因する造血系の老化やクローン性造血の予防及び進展の抑制を目指した治療戦略を確立することを目的とした。今年度は、野生型マウスを用いて、加齢に伴う造血幹・前駆細胞におけるC/EBPβのmRNA発現を検討した。その結果、一部の造血幹・前駆細胞集団において加齢に伴い、C/EBPβの発現が亢進した。また、加齢に伴う造血幹細胞や多能性前駆細胞の頻度の変化がC/EBPβノックアウトマウスでは部分的にではあるが、緩和されたことから、C/EBPβが慢性炎症に伴う造血変化において一定の寄与をしている事が示唆された。