Reveal of the pathogenesis of MPO-ANCA-associated vasculitis and development of novel therapeutic strategies

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①MPO-ANCAはどのように好中球を活性化するのかについて、ANCAはFab部分で細胞表面のMPOを架橋し、Fc部分でFc受容体に結合することで好中球を活性化し、それには細胞表面のMPOの架橋により細胞内に伝達されるシグナルと、Fc受容体から細胞内に伝達されるシグナルの両方が作動していることを確認した。MPO-ANCAが好中球に入れる刺激を活性酸素（reactive oxygen species: ROS）の産生を指標として検出する実験系を構築し、Fc受容体を阻害剤（Fcブロッカー）でブロックした時に、ROSの産生がどの程度減少するかによって、MPO-ANCAを抗原刺激優位型とFc受容体刺激優位型に分類できる（FcブロッカーによりROSの産生が50%以上抑制された場合をFc受容体刺激優位、ROSの産生抑制が50%未満の場合を抗原刺激優位型に分類できる）ことを確認した。②MPO-ANCAにより誘導される好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps: NETs）に血管炎惹起性はあるかについて、標的細胞のLDH放出を指標とするアッセイ系を確立した。③MPO-ANCA関連血管炎（MPO-AAV）におけるNETs除去障害の原因は何かについて、NETsに分解抵抗性を付与するタンパクとして5つの候補を絞り込み、そのうちの1つについてはその活性を確認した。また、そのタンパクの作用を阻害するモノクローナル抗体を作製し、同抗体がin vitroでDNase Iに対する分解抵抗性を有するNETsの形成を抑制することを確認した。必要量のモノクローナル抗体の精製も完了している。