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転写因子CREBを標的とした関節リウマチ制御の基礎的検討

靶向转录因子CREB调控类风湿性关节炎的基础研究

基本信息

批准号：
15790196
负责人：
石津明洋
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)のLTR-env-pX遺伝子を導入したトランスジェニックラット(env-pXラット)はヒト関節リウマチ(RA)類似の関節炎を発症する。本研究ではenv-pXラットの関節炎病態に導入遺伝子を発現する滑膜組織が重要な役割を果たしていることを明らかにした。ヒトRAにおいても、滑膜の増殖や同細胞が産生するIL-6、IL-8などの炎症性サイトカインが病態に深く関わっている。本研究では、RAの分子制御を目的として、滑膜細胞の増殖や炎症性サイトカイン産生を転写レベルで制御するCREBに注目した。CREBはロイシンジッパー構造をもつ転写因子で、同じ分子ファミリーに属するATF-1と二量体を形成して標的となるDNA塩基配列に結合し、遺伝子転写活性を発揮する。そこで、CREBを競合的に阻害するDominant Negative ATF-1(ATF-1DN)を作製し、env-pXラット由来の関節滑膜細胞に遺伝子導入して、CREBにより転写調節される細胞周期関連分子や炎症性サイトカインの発現変化を検討した。細胞周期関連分子ではcyclin Dには明らかな変化はなかったが、ATF-1DNの導入によりCDK4の発現が減少した。炎症性サイトカインではIL-8ファミリーのGroには変化がなかった一方、IL-6の発現が減少した。また、生体内におけるATF-1DNの関節炎治療効果を検証する目的で、シンビスウイルスベクターにATF-1DN遺伝子を組み込み、腫脹したenv-pXラット足関節に注射した。対照にはlacZ遺伝子を組み込んだベクターを用いた。ATF-1DNの遺伝子導入により、env-pXラット関節炎の抑制傾向が肉眼的並びに組織学的に確認された。以上より、ATF-1DNの遺伝子導入により、滑膜細胞の増殖やIL-6産生が抑制され、RAの治療につながる可能性が示唆された。

The LTR-env-pX gene of T cell leukemia type I (HTLV-I) is introduced into the development of arthritis similar to arthritis (RA). This study reveals that synovial tissue plays an important role in the development of env-pX-induced arthritis. IL-6, IL-8, IL-6, IL- This study focuses on the molecular control of RA, synovial cell proliferation and inflammatory cell production, and the control of CREB. CREB has a molecular structure that allows for the development of gene expression factors, homo molecules, DNA binding, and gene expression activity. To investigate the regulation of cell cycle related molecules and the development of inflammatory cytokines in synovial cells by CREB and its regulatory role in the regulation of gene expression in synovial cells. Cell cycle related molecules such as cyclin D, ATF-1DN and CDK4 are reduced. Inflammatory cell growth was reduced in IL-8 and IL-6. To investigate the effects of ATF-1DN on arthritis treatment in vivo, the aim is to inject ATF-1DN into the foot joint. For example, if you want to use the software, you can use it. ATF-1DN gene introduction, env-pX pathway inhibition of arthritis was identified macroscopically and histologically. These findings suggest the possibility of ATF-1DN gene introduction, synovial cell proliferation, and IL-6 production inhibition, and RA therapy.