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Development of Immune Tolerance Space Construction Method for Cell Transplantation Based on Elucidation of Mechanism of Subcutaneous Vascular Induction Response

基于阐明皮下血管诱导反应机制开发细胞移植免疫耐受空间构建方法

基本信息

批准号：
21H02986
负责人：
穴澤貴行
金额：
$ 10.82万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02986/
关键词：
膵島移植細胞移植皮下移植免疫寛容糖尿病再生医療

项目摘要

膵島細胞移植モデルを用いて、皮下に血管新生誘導し細胞移植する際に惹起される生体反応を解明し、至適な時期の移植を可能とし、細胞障害の少ない移植部位を構築することを目的とした研究を行った。これまでの皮下細胞移植のアプローチは、マイクロあるいはマクロカプセルに封入して移植することが主流であったが、細胞生存率の低下や、細胞の機能低下が問題であった。本方法では、酸素と栄養素供給、老廃物排出のための血管新生を先に行い、生体反応を利用し移植細胞の機能を阻害することない細胞移植が可能となり、これまでの欠点を克服するアプローチが実施できる。b-FGFをアガロースに担持させマウスの皮下に埋め込み、生体内異物反応と血管新生誘導刺激により皮下に細胞移植用空間を形成した。まず、拒絶反応のない系で血管誘導の至適条件を解明するため、C57BL/6マウスにて、ストレプトゾトシン（STZ）による糖尿病マウスへの同系皮下膵島移植（600IEQ）を行い、血管誘導期間の差異による移植成績を検証した。血管誘導14日間群は、7日群に比して早期の血糖正常化を示した。14日群では移植部位に多数のマクロファージ集積を認め、 7日群ではマクロファージ1のマクロファージ2に対する比率が高く、移植部位局所でのIL-6, TNFが高値であることが明らかとなった。7日群で抗TNF抗体を使用すると早期に血糖正常化が得られ、炎症性サイトカインが移植細胞生着に影響を及ぼしていることが示唆された。皮下移植前の血管床誘導において、誘導後早期はマクロファージ1の集積による炎症性サイトカイン産生により早期生着が妨げられると結論づけた。さらに、生体吸収性デバイスにb-FGFを担持される方法を導入して、より臨床応用に近い血管誘導法を検証した。現行の移植法である門脈移植に匹敵する移植効率が得られ、臨床応用への展望が得られている。

The aim of this study is to investigate the effects of subcutaneous angiogenesis on the development of tissue culture, the possibility of transplantation, and the possibility of cell damage. This is the main problem of subcutaneous cell transplantation, low cell survival rate and low cell function. This method enables cell transplantation to be performed in advance of angiogenesis, utilization of biological responses, and impairment of transplanted cell functions due to deficiencies in acid and nutrient supply and excretion. B-FGF supports the formation of subcutaneous cells, foreign body reaction and angiogenesis induction stimulation. To investigate the optimal conditions for vascular induction in diabetic patients, C57BL/6, STZ and 600IEQ. Blood glucose normalization was demonstrated in the early stages of vascular induction on the 14th and 7th day groups. On the 14th day, the ratio of IL-6 and TNF in most of the transplanted sites was high, and on the 7th day, IL-6 and TNF in the transplanted sites were high. 7 days after the use of anti-TNF antibodies, blood glucose normalization, inflammation, and transplantation were affected. Before subcutaneous transplantation, the vascular bed was induced, and after induction, the accumulation of inflammatory cells was induced. In this paper, biological absorption of B-FGF support method is introduced, and clinical application of B-FGF induction method is demonstrated. The current transplantation method is comparable to that of portal vein transplantation, and the prospect of clinical application is also discussed.