Development of novel biomarkers based on HLA epitopes for organ transplantation and hematopoietic stem cell transplantation

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京都大学医学部附属病院が保有する臓器移植（肝、肺、腎臓）の大規模臨床データベースを用いて、ドナーとレシピエント間のHLA(Human Leukocyte Antigen)エピトープの適合度と移植後の抗ドナー特異的抗体（Donor Specific Antibody）の発生との相関性を後方視的に検証した。HLAエピトープ不適合の個数が多くともDSAを発生していない例があったり、不適合の個数が少なくてもDSAを発生している症例もあり、不適合の数によるDSA産生リスク予測の課題を確認した。引き続いて、機械学習を用いて個々のHLAエピトープに着目した解析を行い高精度のDSA産生予測アルゴリズムの開発を進めている。また、移植後に産生されたDSAは必ずしも重篤な抗体関連拒絶や移植臓器不全につながるとは限らない。特に肝臓移植では、臨床所見や症状として現れないことも多い。そのため、移植臓器へのDSAが及ぼす影響、障害を明らかにするため、イメージングマスサイトメトリーを用いて移植後生検標本のin situ解析を行っている。通常の免疫染色で得られた所見をもとに、正常臓器における所見を参照しながらDSAを産生したグラフト臓器のHLA発現（HLA-A,B,C,DR,DQ）の分布やその発現強度、また拒絶様式（T細胞性拒絶や抗体関連拒絶）とT細胞やB細胞といったリンパ球サブセットの相関性について検討中である。またHLAエピトープの多くはin silicoで導出されたもので、そのタンパク質としての機能には不明な点が残っている。in vitroにおけるリンパ球混合試験でアロ反応における各エピトープの機能解析を進めている。