Identification of the novel driver genes in drug-resistance colorectal cancers and the development of treatment

耐药结直肠癌新驱动基因的鉴定及治疗方法的开发

• 批准号: 21H03002
• 负责人: 檜井 孝夫
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03002/
• 关键词: 治療抵抗性大腸癌; マウスモデル

研究の成果：本研究では,治療抵抗性大腸癌に分類されるCMS3（代謝型）大腸癌, CMS4（間葉型）大腸癌の分子病態の解明と新規分子標的の同定による治療法の開発を目的としてきたが、以下の成果が得られた。（１）CMS3（代謝型）マウスモデルを使った実験では、大腸癌でドライバー遺伝子としてRAS, BRAF,PI3K/PTENなどが関与しており、これに関連したマウスから腫瘍細胞を回収し、ゲノム解析を提出することができた。まずApc+Krasマウスでは、ゲノム不安定性に起因するheterogenietyが存在することから、二つのゲノム不安定性（MSIとCIN)を背景に遺伝子発現プロファイルを比較して応答分子の同定につなげることが可能となった。また、ヒトの高度浸潤癌に極めて近い分子病態を持つApc+Ptenマウスでも、腫瘍細胞を回収し、高品質な核酸を抽出し、網羅的遺伝子解析を行なったところデータが回収できた。PI3K/PTENの下流で中心的な役割を担っているmTORを特異的阻害剤（Rapamycin）によって阻害することで高い抗腫瘍効果が得られるモデルを使って、Wnt経路やPI3K/Pten経路の影響下でmTOR阻害による効果を比較するため、腫瘍細胞の回収とそれを用いた遺伝子発現プロファイル検査と全ゲノム解析を行い、データが回収できた。（２）CMS4マウスモデル（Apc+Tgfbr2変異マウス）を使った実験では、腫瘍内に粘液癌が発生するというheterogenietyが観察されたが、形態の異なる腫瘍の発生原因を究明するために,異なる形態の腫瘍を回収して高品質の核酸を抽出できた。

Research の results: this study で は, treatment resistance classification of colorectal cancer に さ れ る CMS3 (metabolism) in colorectal cancer, CMS4 (mesenchymal) colorectal cancer molecular pathological の の interpret と new rules of molecular mark の be に よ る therapy の open 発 を purpose と し て き た が, the following の results が ら れ た. Type (1) CMS3 (metabolism) マ ウ ス モ デ ル を make っ た be 験 で は, colorectal cancer で ド ラ イ バ ー posthumous son 伝 と し て RAS, mutated BRAF, PI3K/PTEN な ど が masato and し て お り, こ れ に masato even し た マ ウ ス か ら swollen sores cells を back 収 し, ゲ ノ ム parsing を proposed す る こ と が で き た. ま ず Apc + Kras マ ウ ス で は, ゲ ノ ム labile cause に す る heterogeniety が exist す る こ と か ら, two つ の ゲ ノ ム instability (MSI と CIN) を background に heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ァ イ ル を compare し て 応 a molecular の with fixed に つ な げ る こ と が may と な っ た. ま た, ヒ ト の highly invasive cancer に extremely め て nearly い molecular pathological を hold つ Apc + Pten マ ウ ス で も, swollen sores cell を back 収 pump, high quality な nucleic acid を し し line, the net but 伝 analytical を な っ た と こ ろ デ ー タ が back 収 で き た. PI3K/PTEN の low cut を な で center service load っ て い る mTOR を specific resistance against tonic (Rapamycin) に よ っ て resistance against す る こ と で high い swollen sores fruit comes unseen が ら れ る モ デ ル を make っ て, Wnt 経 road や PI3K/PTEN の 経 road under the influence of で mTOR resistance against に よ る unseen fruit を compare す る た め, swollen Sores cells の back 収 と そ れ を with い た heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ァ イ ル 検 check と full ゲ ノ ム parsing を い, デ ー タ が back 収 で き た. (2) CMS4 マ ウ ス モ デ ル (Apc + Tgfbr2 - different マ ウ ス) を make っ た be 験 で は, swollen sores に mucinous carcinoma が 発 raw す る と い う heterogeniety が 観 examine さ れ た の が, form different な る swollen sores の 発 born reason を investigate Ming す る た め に, different な る form の swollen sores を back 収 し て high-quality の を drew で nucleic acids Youdaoplaceholder0 た.

项目成果

Genetically-engineered mouse model for colonic neoplasia presenting mucinous

粘液性结肠肿瘤的基因工程小鼠模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruki Sada;Takao Hinoi;Hiroaki Niitsu;Hikaru Nakahara;Masashi Miguchi;Naoya Sakamoto;Naohide Oue;Hirotaka Tashiro;Hideki Ohdan
• 通讯作者: Hideki Ohdan

遺伝子改変マウスモデルにおける粘液産生大腸癌のトランスクリプトーム解析

转基因小鼠模型中产生粘蛋白的结直肠癌的转录组分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐田春樹;檜井孝夫;新津宏明;中原 輝;三口真司;坂本直也;大上直秀;田代裕尊;大段秀樹
• 通讯作者: 大段秀樹

Genetically-engineered mouse model for colonic neoplasia presenting mucinous and microsatellite unstable phenotype

结肠肿瘤基因工程小鼠模型呈现粘液性和微卫星不稳定表型

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruki Sada;Takao Hinoi， Hiroaki Niitsu;Masatoshi Miguchi;Naoya Sakamoto;Naohide Oue;Hirotaka Tashiro;Hideki Ohdan
• 通讯作者: Hideki Ohdan