Identification of the novel driver genes in drug-resistance colorectal cancers and the development of treatment

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研究の成果：本研究では,治療抵抗性大腸癌に分類されるCMS3（代謝型）大腸癌, CMS4（間葉型）大腸癌の分子病態の解明と新規分子標的の同定による治療法の開発を目的としてきたが、以下の成果が得られた。（１）CMS3（代謝型）マウスモデルを使った実験では、大腸癌でドライバー遺伝子としてRAS, BRAF,PI3K/PTENなどが関与しており、これに関連したマウスから腫瘍細胞を回収し、ゲノム解析を提出することができた。まずApc+Krasマウスでは、ゲノム不安定性に起因するheterogenietyが存在することから、二つのゲノム不安定性（MSIとCIN)を背景に遺伝子発現プロファイルを比較して応答分子の同定につなげることが可能となった。また、ヒトの高度浸潤癌に極めて近い分子病態を持つApc+Ptenマウスでも、腫瘍細胞を回収し、高品質な核酸を抽出し、網羅的遺伝子解析を行なったところデータが回収できた。PI3K/PTENの下流で中心的な役割を担っているmTORを特異的阻害剤（Rapamycin）によって阻害することで高い抗腫瘍効果が得られるモデルを使って、Wnt経路やPI3K/Pten経路の影響下でmTOR阻害による効果を比較するため、腫瘍細胞の回収とそれを用いた遺伝子発現プロファイル検査と全ゲノム解析を行い、データが回収できた。（２）CMS4マウスモデル（Apc+Tgfbr2変異マウス）を使った実験では、腫瘍内に粘液癌が発生するというheterogenietyが観察されたが、形態の異なる腫瘍の発生原因を究明するために,異なる形態の腫瘍を回収して高品質の核酸を抽出できた。