Analysis of novel vascular malformation causative gene

新型血管畸形致病基因分析

• 批准号: 21H03041
• 负责人: 齊藤 延人
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03041/
• 关键词: 血管奇形; 血管内皮細胞; モデル動物; 分子標的治療; タンパク質構造解析

本研究の目的は、我々が先行研究において新規に同定した血管奇形原因遺伝子変異（GJA4 c.121G > T (p.Gly41Cys)）により血管奇形が形成されるメカニズムを解明することである。ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子変異により病変形成に至る機序を明らかにすることを目指した。ゲノム解析として臨床検体の変異解析を進めた。先行実験において、眼窩内海綿状血管奇形の25/26例 (96.2%)に変異を同定していたが、さらにそのうちの2例について、生検体からcell sortingにより得ていた血管内皮細胞と非血管内皮細胞のDNAを解析し、同GJA4変異が病変中でも血管内皮細胞に認められることを明らかにした。また、細胞実験としてヒト臍帯静脈血管内皮細胞株（Human Umbilical Vein Endothelial Cells: HUVEC）を用いた実験を進めた。変異型および野生型GJA4を過剰発現させたHUVECを作製し、種々の実験を行った。これにより、変異型GJA4により細胞生存能低下やtube formation低下などの細胞機能障害が生じること、これらの異常がGJA4チャネル阻害により回復することを明らかにした。以上の結果を論文化し投稿した。加えて、動物実験として同変異のノックインマウス作製を開始した。全身性ノックインマウスと血管内皮細胞に特異的に変異をノックインするコンディショナルノックインマウスの作製を進めた。全身性ノックインマウスについては個体化し繁殖を開始した。

The purpose of this study is to investigate the causes of vascular anomalies (GJA4 c. 121G> T (p.Gly41Cys)) and to clarify the causes of vascular anomalies. The analysis of species, the analysis of species, the analysis of cell biology, the analysis of animal biology, the analysis of species structure, the use of methods, the identification of genes, the identification of disease formation mechanisms, and the identification of diseases. The analysis of clinical symptoms and the analysis of differences In 25/26 cases (96.2%) of cavernous vascular oddities in the orbital cavity, the differences were the same, and the differences were the same in 2 cases. Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) The wild type of GJA4 was discovered by HUVEC, and the wild type of GJA 4 was discovered by HUVEC. The cell viability is low, the tube formation is low, and the cell function is impaired. The above results are discussed in the cultural contribution. Add to that, animals, and start to work together. systemic vascular endothelial cell-specific changes in the control of vascular endothelial cells Whole-body reproduction begins with individualization

项目成果

脳海綿状血管奇形におけるgermline mutationの解析（一般口演）

脑海绵状血管畸形种系突变分析（一般口腔介绍）

• 发表时间: 2021
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;寺西 裕;石神 大一郎;小原健太;酒井優;中冨 浩文;斉藤 延人.
• 通讯作者: 斉藤 延人.

脳海綿状血管奇形のgermline mutationとcopy number variationの解析（シンポジウム）

脑海绵状血管畸形种系突变和拷贝数变异分析（研讨会）

• 发表时间: 2021
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;寺西 裕;石神 大一郎;小原 健太;酒井 優;斉藤 延人.
• 通讯作者: 斉藤 延人.

多発性脳海綿状血管奇形に対する生殖細胞系列遺伝子解析（一般口演）

多发性脑海绵状血管畸形的种系遗传分析（一般口腔介绍）

• 发表时间: 2022
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;寺西 裕;石神 大一郎;小原 健太;酒井 優;斉藤 延人.
• 通讯作者: 斉藤 延人.

Associations of pathological diagnosis and genetic abnormalities in meningiomas with the embryological origins of the meninges.

• DOI: 10.1038/s41598-021-86298-9
• 发表时间: 2021-03-26
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Okano A;Miyawaki S;Hongo H;Dofuku S;Teranishi Y;Mitsui J;Tanaka M;Shin M;Nakatomi H;Saito N
• 通讯作者: Saito N

脳海綿状血管奇形におけるgermline mutation解析（一般口演）

脑海绵状血管畸形的种系突变分析（一般口腔介绍）

• 发表时间: 2021
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;寺西 裕;石神 大一郎;小原健太;酒井優;中冨 浩文;斉藤 延人,
• 通讯作者: 斉藤 延人,