Analysis of joint regeneration mechanism by secretory sialic acid recognition lectin

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関節破壊後期の関節リウマチ（RA）マウス（抗コラーゲンII抗体カクテルとLPSによって誘発したRA関節炎）にリコンビナントsSiglec9(S9)を静脈内投与すると、破壊した関節軟骨や骨が再生することを見出した。本研究では関節軟骨および骨の治癒・再生過程における、S9の標的細胞や作用機序の解明を目指す。今年度の研究成果概要は以下の4点；①S9投与群の関節滑膜にCD206＋Arginase+陽性抗炎症性M2マクロファージの集積を確認した。マンノース被覆型クロドロソーム処理にて、M2細胞を特異的に枯渇するとS9の治療効果は消失した、②骨髄マクロファージをS9とケモカインMCP-1(M/S9)で刺激しM2マクロファージを誘導した。IL-4で誘導したM2マクロファージと比べM/S9で誘導したM2細胞は血管再生に関わるmRNAを多く発現していた。③ 新生児マウスの関節から軟骨初代培養細胞を樹立する細胞培養システムの立ち上げに成功した。炎症性サイトカインIL-1bで処理すると、iNosなどの炎症マーカーの発現が亢進し、軟骨基質の発現が低下することを確認した。炎症軟骨細胞をM2細胞の培養上清（M2-CM)で処理すると炎症形質が抑制され、軟骨基質の産生が更新した。④骨髄マクロファージをRANKL刺激で破骨細胞を誘導した。M2-CMは破骨細胞分化を抑制した。これらの研究成果からsSiglec9は関節滑膜に抗炎症性M2マクロファージを誘導することでRA損傷関節の再生を促すことが明らかとなった。S9投与によるRA治療メカニズムの解析は大きな転換点を迎えたといえる。解析初期の仮説である、S9が直接的に破骨細胞分化や滑膜線維芽細胞の活性化を担う可能性は低くなった。