Development of synthetic lethal approach for chemo-radiation resistant tumor

固形がんに対する化学放射線療法におけるDSBへの反応性変化と耐性獲得機序として、研究代表者が明らかにしている腫瘍内DNA複製ストレスを利用した合成致死誘導治療法（Synthetic Lethal Approach）の有効性を明らかにするための臨床検体解析基盤創設を実行した。。本学固形がんバイオバンクに登録している化学放射線療法を施行した臨床検体469例のWhole Exome Sequencing（WES）、RNA Sequenceライブラリー調整が既に完了しており、シーケンスを実行予定である。また、化学放射線療法施行後の再発症例でのオミックス解析により、新規にMitotic Checkpoint Complex (MCC)の構成蛋白であるBUB1B/BUBR1の過剰発現がMitotic Entryへの移行促進によるDNA複製ストレス惹起の原因となるだけでなく、Mutagenic Non-Homologous End Joint Repair (NHEJ)によるTumor Mutation Burdenにも寄与していることを明らかにしており、新規治療ターゲットとして有用である可能性をあきらかにしつつある。さらに、この複製ストレスによっておこるDNAダメージ修復の時間を担保するために、ATM mutant腫瘍ではATRシグナルへの依存が、またATM intact腫瘍ではBUB1B/BUBR1発現依存性にATM inhibitor感受性の増加が起こることを明らかにした。臨床治療予後情報を完全にリンクしたデートセットとの包括的解析により、正常細胞には影響を与えずに、がん細胞のみに合成致死効果を誘導するための革新的な新規治療戦略の開発を目指すとともに、臨床応用のためのバイオマーカーを同定することが次年度の目標である。

固形がんに対する化学放射線療法におけるDSBへの反応性変化と耐性獲得機序として、研究代表者が明らかにしている腫瘍内DNA複製ストレスを利用した合成致死誘導治療法（Synthetic Lethal Approach）の有効性を明らかにするための臨床検体解析基盤創設を実行した。。本学固形がんバイオバンクに登録している化学放射線療法を施行した臨床検体469例のWhole Exome Sequencing（WES）、RNA Sequenceライブラリー調整が既に完了しており、シーケンスを実行予定である。また、化学放射線療法施行後の再発症例でのオミックス解析により、新規にMitotic Checkpoint Complex (MCC)の構成蛋白であるBUB1B/BUBR1の過剰発現がMitotic Entryへの移行促進によるDNA複製ストレス惹起の原因となるだけでなく、Mutagenic Non-Homologous End Joint Repair (NHEJ)によるTumor Mutation Burdenにも寄与していることを明らかにしており、新規治療ターゲットとして有用である可能性をあきらかにしつつある。さらに、この複製ストレスによっておこるDNAダメージ修復の時間を担保するために、ATM mutant腫瘍ではATRシグナルへの依存が、またATM intact腫瘍ではBUB1B/BUBR1発現依存性にATM inhibitor感受性の増加が起こることを明らかにした。臨床治療予後情報を完全にリンクしたデートセットとの包括的解析により、正常細胞には影響を与えずに、がん細胞のみに合成致死効果を誘導するための革新的な新規治療戦略の開発を目指すとともに、臨床応用のためのバイオマーカーを同定することが次年度の目標である。