Application of drug discovery based on immunoreceptor-mediated regulation of osteoclastogenesis by glucan

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免疫受容体を介した破骨細胞分化制御機構の解明や選択性の高い骨代謝疾患治療薬の開発を目指した研究を遂行する。糖鎖β-glucanは、破骨細胞前駆細胞に特異的に発現する糖鎖認識受容体dectin-1との結合を介して、破骨細胞分化のマスター因子であるNFATc1を負に制御する結果、破骨細胞分化を抑制することを見出した。さらにこの抑制作用には、sykタンパクのオートファジーを介したタンパク分解系が関与していることを証明している。分解標的タンパであるsykは、β-glucan添加後、ただちに早期エンドソームマーカーとの共局在が観察されたことから、この選択的なオートファジーの誘導には、エンドサイトーシスとの協調が関与していることが強く示唆された。これらのメンブレントラフィック制御に関わる新規遺伝子同定のため、cDNA library を作製し、シーケンサーによる解析を遂行している。また、基質選択性のないオートファゴソームが、基質特異的にタンパク分解を行うためには、分解対象（カーゴ）の標的化が要求される。カーゴの標的化にエンドサイトーシス誘導時の液-液相分離により液滴状態となったタンパク質（END）の形成が関与するという仮説のもと、β-glucan 添加後のレセプタータンパクEps15によるENDの形成とENDへのオートファゴソーム形成に必要なユビキチン様タンパク質Atg8や足場タンパク質Atg11のリクルートを確認している。その一方で、基質特異的なタンパク分解に、標的タンパクであるsykのポリユビキチン化の関与は否定されたが、sykのリン酸化は関与していることが示唆された。さらに、β-glucanにはNF-κB経路の抑制を介したdectin-1非依存的な破骨細胞分化の負の制御機構が存在することが確認され、これに関与する糖鎖認識受容体としてCR3が示唆された。