NASHにおける肝発癌機構の解明と抗酸化nano-medicineによる発癌抑止

阐明NASH肝癌发生机制及抗氧化纳米药物抑制癌变

• 批准号: 21H03372
• 负责人: 鈴木 英雄
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03372/
• 关键词: NASH; 肝癌; 抗酸化nano-medicine; 腸肝軸; 遺伝子改変マウス; RNP; 抗酸化剤; p62; Nrf2

通常食（NASHモデル）または60%高脂肪食（HCCモデル）を摂餌させた雄性のDKOマウスに対して, SMAPOTNを26週間，自由飲水投与した（約10 mg/日）．通常食摂餌DKOマウスの対照群（C）とSMAPOTN投与群（S）では，mortalityや体重変化，解剖時の肝重量，白色脂肪組織重量に差を認めなかった．肝病理評価（SAF score）では，脂肪化はS群で高値である一方（C: 0.9 ± 0.1, S: 1.4 ± 0.2），炎症には差はなく（C: 1.2 ± 0.1, S: 1.0 ± 0.0）， 線維化はS群で有意に抑制されていた（C: 1.1 ± 0.1, S: 0.2 ± 0.1）．S群では肝炎症シグナルに関わる因子，肝線維化に関わる因子が抑制されていた．また, 酸化ストレスマーカーがS群で有意に抑制されていた．高脂肪食摂餌DKOマウスでは，対照群（HC）で17 /52例（33%）に肝癌が認められたのに対し，SMAPOTN投与群（HS）では明らかな肝癌発生は認められなかった（0 /10例）．また，HR群の線維化は有意に抑制されていた（HC：4.0 ± 0.0, HS：3.4 ± 0.2）．HS群では,肝臓における血清リポ多糖（LPS）濃度とLPS結合タンパク質（LBP）の発現は, HC群と比較して有意に低値であった. また，腸内細菌叢のゲノム解析では，HC群と比較してHS群の腸内細菌の種多様性（diversity）が増大しており, LPS産生菌やプロバイオティクス関連菌を含む腸内細菌叢の組成に変化が見られた.本研究の結果からSMAPOTNは肝における酸化ストレス, ERストレスの発生を軽減し，肝線維化を抑止することより肝発癌を抑止するものと考えられた．また, SMAPOTNが腸内細菌叢の種多様性を改善し, 腸から流入するLPSを減少させることにより, 「腸-肝連関」の観点から, NASHだけでなく肝癌に対しても予防効果があることを示した.

Normal diet (NASH) and 60% high fat diet (HCC) were administered ad libitum to male DKO and SMAPOTN for 26 weeks (about 10 mg/day). DKO Liver Pathological Assessment (SAF score), fatty S group high one side (C: 0.9 ± 0.1, S: 1.4 ± 0.2), inflammation (C: 1.2 ± 0.1, S: 1.0 ± 0.0), linear maintenance (C: 1.1 ± 0.1, S: 0.2 ± 0.1).S group is related to hepatitis and liver linear maintenance. S-group is intentionally inhibited. 17 /52 cases (33%) of HCC were identified in HC group, and 0 /10 cases were identified in HS group. The linear dimensionalization of HR group was inhibited intentionally (HC: 4.0 ± 0.0, HS: 3.4 ± 0.2). The concentration of LPS in serum of HS group was inhibited intentionally (HC: 4.0 ± 0.0, HS: 3.4 ± 0.2). In addition, the diversity of intestinal bacteria in HC group and HS group increased, LPS producing bacteria and related bacteria increased, and the composition of intestinal bacteria in HC group and HS group changed. The results of this study include the reduction of liver acidification and ER development, and the inhibition of liver cancer development. SMAPOTN improves the diversity of intestinal bacterial flora, reduces LPS influx, and reduces the risk of liver cancer.

项目成果

NASH進行とNASH肝癌におけるautophagy調節因子p62の役割

自噬调节因子 p62 在 NASH 进展和 NASH 肝癌中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Rimini M;Persano M;Tada T;Suda G;Shimose S;Kudo M;Cheon J;Finkelmeier F;Lim HY;Presa J;Salani F;Lonardi S;Piscaglia F;Kumada T;Sakamoto N;Iwamoto H;Aoki T;Chon HJ;Himmelsbach V;Schirripa M;Montes M;Vivaldi C;Solda C;Hiraoka A;Sho T;陶 経緯，綿引隆久，岡田浩介，石毛和紀，鈴木英雄，有泉俊一，山本雅一，正田純一
• 通讯作者: 陶 経緯，綿引隆久，岡田浩介，石毛和紀，鈴木英雄，有泉俊一，山本雅一，正田純一

p62/Sqstm1 rescue in muscle retards the progression of steatohepatitis in p62/Sqstm1-null mice fed a high-fat diet.

• DOI: 10.3389/fphys.2022.993995
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in physiology
• 影响因子: 4

骨格筋のp62は筋-肝連関を介して脂肪性肝炎の炎症・線維化を抑制する

骨骼肌 p62 通过肌肉-肝脏联系抑制脂肪性肝炎中的炎症和纤维化

• 发表时间: 2022
• 作者: Rimini M;Persano M;Tada T;Suda G;Shimose S;Kudo M;Cheon J;Finkelmeier F;Lim HY;Presa J;Salani F;Lonardi S;Piscaglia F;Kumada T;Sakamoto N;Iwamoto H;Aoki T;Chon HJ;Himmelsbach V;Schirripa M;Montes M;Vivaldi C;Solda C;Hiraoka A;Sho T;三浦 征，岡田 浩介，石井 亜紀子，正田 純一
• 通讯作者: 三浦 征，岡田 浩介，石井 亜紀子，正田 純一

骨格筋のNrf2は筋-肝連関を介してNASHの発症を抑止する

骨骼肌中的 Nrf2 通过肌肉-肝脏耦合抑制 NASH 的发生

• 发表时间: 2022
• 作者: 三浦征;岡田浩介;石井亜紀子;綿引隆久;陶経緯;正田純一
• 通讯作者: 正田純一

Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols.

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113877
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
• 作者: Yoshihide Yamanashi;T. Takada;Yusuke Tanaka;Yutaka Ogata;Y. Toyoda;Sayo M Ito;Maiko Kitani;N. Oshida;Kosuke Okada;J. Shoda;H. Suzuki